MAIT细胞参与牙周炎发病的相关机制
Xinrong江
Qingtong赵1、2中，
Fengyu马
Kexiao陈- 1中国广东省广州市，暨南大学附属第一医院口腔医院
- 2中国广东东莞，暨南大学附属第六医院口腔科
- 3.暨南大学口腔医学院，广东广州，中国
- 4中国广东省潮州市，暨南大学第一附属医院潮汕医院
黏膜相关不变T (MAIT)细胞是一组大量存在于人体内的非常规T细胞，能够识别MHC i类相关蛋白1 (MR1)所呈现的微生物源性维生素B代谢物，并迅速产生促炎细胞因子，广泛参与对各种感染性疾病的免疫应答。在口腔黏膜中，MAIT细胞倾向于聚集在黏膜基底层附近，激活时更倾向于分泌IL-17。牙周炎是一组主要表现为牙龈炎症和牙槽骨吸收的疾病，这是由于牙周组织受到牙菌斑细菌的侵袭而引起的。牙周炎的过程通常伴随着t细胞介导的免疫反应。本文就牙周炎的发病机制及MAIT细胞在牙周炎中的潜在作用进行了综述。
简介
黏膜相关不变性T细胞(MAIT)是一种非常规T细胞。它们于1993年首次在人类外周血中被发现(波切利等人，1993年)，并在2003年被命名为粘膜相关不变T细胞，因为它们倾向于积聚在人和小鼠肠道固有层的粘膜内(Treiner et al.， 2003)．在外周血中，大多数MAIT细胞是CD4-CD8+和CD4-CD8-(双阴性，DN)，一小部分是CD4+．MAIT细胞表达半不变t细胞抗原受体(TCR)，其Vα7.2片段与Jα33、Jα20或Jα12偶联，并与有限的Vβ链(Vβ2/Vβ13)配对(Tilloy et al.， 1999；Reantragoon等人，2012；Lepore等人，2014年)．MAIT细胞的功能也会随着TCR链的不同而改变(Le Bourhis等，2010；Dias等，2017)．MAIT细胞可以在传统T细胞存在的地方找到，占T细胞总数的1-10% (Koay等人，2018；Nel等人，2021年)，其中20-40%分布于肝脏、3%分布于肠黏膜、3%分布于肺、1-3%分布于胃、3%分布于生殖器黏膜、2%分布于口腔黏膜和2%分布于皮肤(Hinks和Zhang, 2020；勒古等人，2020年；Nel等人，2021年)．MAIT细胞的数量和频率因人而异，MAIT细胞的水平也与年龄有关:在脐带血中可以观察到MAIT细胞的数量非常低，这可能是由于子宫中存在的微生物数量极其有限。新生儿血液中的MAIT细胞数量逐渐增加。30~40岁达到高峰，然后开始下降(沃克等人，2012年；Leeansyah等人，2014；诺瓦克等人，2014)．尽管科学家在二十多年前就发现了MAIT细胞，但直到最近几年，它们才引起了人们的关注和研究。目前对MAIT细胞的研究主要集中在肿瘤学、感染性疾病、自身免疫性疾病等领域，研究MAIT细胞的变化及其免疫作用。
牙周炎是由覆盖在牙齿上的细菌生物膜引起的牙周组织炎症。主要临床表现为红肿、出血、口臭、牙齿活动、探诊出血(BOP)、附着丧失、牙周袋形成。病理表现主要为上皮细胞增生、胶原纤维丧失、牙槽骨破坏和吸收(图1)．早期牙周炎可能没有明显症状，或只有牙龈炎症状，如牙龈发红、刷牙出血、口臭;因此，患者往往感觉不到不适。在牙周病的晚期，牙周组织因炎症侵袭而被吸收，牙齿出现松动和移位。牙齿在咬硬物时甚至会脱落(Kinane等人，2017)．T细胞在牙周炎的免疫反应中起着重要作用。牙周炎患者T细胞比例失调，各种炎性细胞因子大量分泌。局部组织发生代谢紊乱，牙龈纤维被破坏，牙槽骨被吸收，牙齿失去牙周组织支持，开始松动和脱落。近年来，牙周病已取代蛀牙，成为成人牙齿脱落的最主要原因(Ramseier等人，2017；Forouzanfar等人，2020年)．MAIT细胞作为T细胞的一个亚类，也可能在牙周病中发挥免疫作用。
图1健康牙周组织和发炎牙周组织:牙周炎的特征是牙龈上皮细胞增生、牙龈肿胀、低牙龈附着和牙槽骨萎缩。
MAIT细胞的生物学特性
MAIT细胞由CD161分化而来++CD8+t细胞池(沃克等人，2012年)并且最初存在于胸腺中。然后它们离开胸腺，移动到周围组织。颗粒酶通常由循环血液MAIT细胞在静息状态下表达，以颗粒酶A和K最为常见(Kurioka等人，2015)．当MAIT细胞被激活时，细胞因子的表达会更丰富。
MAIT细胞首先被鉴定为MR1限制性T细胞，它需要被MHC类i相关蛋白1 (MR1)激活并发挥免疫作用。Martin等人在动物实验中发现，在无菌小鼠和天生缺乏MR1的小鼠中检测不到MAIT细胞(马丁等人，2009年)．有研究表明，MR1和抗原的微生物来源是MAIT细胞活化和分化所必需的(Treiner et al.， 2003；马丁等人，2009年；Corbett等人，2014年)．研究人员后来发现了MR1配体，并得出结论，MR1不能直接激活MAIT细胞;它需要其他配体来这样做(ker - nielsen等人，2012；麦克威廉等人，2015年)．与MR1特异性结合的配体包括维生素B9(叶酸)衍生的6-甲酰基蝶呤(6-FP)和乙酰-6-甲酰基蝶呤(Ac-6-FP)，但6-FP与MR1的结合不激活MAIT细胞(ker - nielsen等人，2012；Eckle等人，2014)．与MR1特异性结合并激活MAIT细胞的配体是维生素B2(核黄素)衍生的ribityllumazines，包括7-羟基-6-甲基-8-D-ribityllumazine (RL-6- me -7- oh)， 6,7-二甲基-8-D-ribityllumazine (rl -6,7- dime)和还原的6-羟甲基8-D-ribityllumazine (RL-6- ch2oh) (ker - nielsen等人，2012；Eckle等人，2014)．最近加入核黄素相关MR1配体家族的是核黄素合成的早期中间体，5-氨基-6- d - right - laminouracil (5- a - ru)，通过与其他代谢物的小分子(如乙二醛或甲基乙醛)的非酶反应形成5-(2-氧乙基氨基)-6- d -ribitylaminouracil (5- op - ru)。这些是目前已知的最有效的MAIT细胞激活剂(Corbett等人，2014年)．MR1四胞胎也被发现特异性检测小鼠和人类MAIT细胞(Reantragoon等人，2013；Birkinshaw et al.， 2014；Rahimpour等人，2015)．这使得我们对MAIT细胞的生理学有了更深入的了解，这对随后的研究有很大的帮助。
激活MAIT细胞有两种方法。更常见的方法是依赖于MR1途径:由细菌产生的5-OE-RU和5-OP-RU分枝杆菌、大肠杆菌、乳酸菌、葡萄球菌、福氏志贺氏菌、沙门氏菌、分枝杆菌及梭状芽孢杆菌(Le Bourhis等，2010；Le Bourhis等，2013)或真菌(例如酵母菌，念珠菌和曲霉菌（Le Bourhis等，2010；Dias等，2017；Jahreis等人，2018；Meermeier等人，2018)被MR1捕获，形成抗原，然后促进MAIT细胞的活化(Treiner et al.， 2003；达瓦尼亚等人，2019年)．活化的MAIT细胞开始分泌炎症反应细胞因子，杀死病原微生物，并对细菌感染的细胞产生免疫反应(Provine和Klenerman, 2020年)，并在先天免疫和适应性免疫之间搭建桥梁。哺乳动物体细胞缺乏核黄素合成途径(ker - nielsen等人，2012)．因此，该途径的产物可作为检测和确认哺乳动物微生物感染发生的分子标记物。
如果侵入机体的病原微生物是不能合成核黄素的细菌或病毒，并且不具有可被MR1捕获的5-OE-RU和5-OP-RU，那么MAIT细胞可以通过MR1不依赖的途径被激活。在病毒等不能合成核黄素的微生物入侵后，受感染组织中的树突状细胞被刺激产生大量细胞因子，如TNF-α、IL-18、IL-12和IFN (Phetsouphanh等人，2021；Provine等人，2021年)．通过这些高水平细胞因子的刺激，MAIT细胞也可以在没有TCR配体的情况下直接被激活(Hinks和Zhang, 2020；Provine和Klenerman, 2020年)并参与免疫反应。许多研究表明，活化MAIT细胞CD69的高水平表达与血液中IL-18的高水平呈正相关(Haga等人，2016；劳等，2019年；Yang等，2022)．
上述两种活化途径并非完全分开。在某些情况下，MAIT细胞的激活取决于MR1和细胞因子。厄舍等人(2016)发现早期MAIT细胞激活依赖于mr1，而不是依赖于细胞因子，晚期激活涉及这两种机制。活化后，表面分子CD25和CD69、细胞因子(如IFN-γ、IL-17、TNF-α和IL-22)、细胞内穿孔素和颗粒酶B的表达增强，介导感染细胞凋亡，激活先天免疫细胞，招募适应性免疫细胞。
病原微生物侵入人体后，MAIT细胞被上述两种途径激活，从外周血迅速迁移到感染部位。活化后的MAIT细胞开始分泌大量促炎细胞因子，如TNF-α、IFN-γ和IL-17，并积极参与免疫反应，杀死感染细胞，维持免疫稳态(达瓦尼亚等人，2019年)．
值得注意的是，不同的细胞因子可以刺激MAIT细胞分泌不同的颗粒酶亚类，但它们之间的确切关系和作用机制尚不清楚。此外，在传染病中，病毒感染与细菌感染是有区别的，同一病症可能会出现不同的病程(鲁达克等人，2018)．在HIV患者中，MAIT细胞的数量起初急剧增加，然后随着疾病从早期发展到晚期而减少，但如果患者接受抗病毒治疗，MAIT细胞的数量也会减少。MAIT细胞亚群比例随疾病进展而变化。根据随访记录，DN MAIT细胞比例及CD8+MAIT细胞随着疾病进展而减少。MAIT细胞的比例下降，但MAIT细胞的总数逐渐减少(Phetsouphanh等人，2021)．程序性死亡1 (PD-1)和GrB均高于感染前死亡率(拉尔等人，2020年)．病程越长，MAIT细胞免疫功能的不可逆损伤越严重;此外，它们对其他病原体(如结核分枝杆菌)的免疫反应和功能也显著降低(Balfour等人，2021年)．
MAIT细胞与口腔疾病
Williams et al. (2021)，通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和免疫组化实验，发现MAIT细胞存在于口腔黏膜和牙龈中，主要聚集在上皮组织和结缔组织之间。Sobkowiak等人(2019)发现MAIT细胞存在于颊黏膜，CD103+与外周血不同，主要表达CD4+、CD69+， CD103+．CD103+MAIT细胞在受到外界刺激时更加活跃，这可能是促使黏膜驻留MAIT细胞产生IL-17的主要动力。Kim et al. (2022)发现由于趋化因子CCL20和CXCL16在基底膜附近的结缔组织中高表达，而它们的受体CCR6和CXCR16在牙龈MAIT细胞中高表达，牙龈组织中的常驻MAIT细胞倾向于聚集在基底膜附近。
根尖牙周炎(AP)是一种由细菌感染引起的牙髓疾病，可导致牙龈组织破坏和骨吸收。与健康牙龈组织相比，CD4+MAIT细胞在AP组织中较为普遍，以TCR为Vα7.2Jα33的MAIT细胞为主，其次为Vα7.2Jα12和Vα7.2Jα20的MAIT细胞(达瓦尼亚等人，2019年)．在AP组织中，IL-17和IFN-γ，特别是TNF-α的水平显著升高(达瓦尼亚等人，2019年)．AP组织核黄素积累水平高于正常组，AP组织微生物组分析显示核黄素合成途径基因显著富集(达瓦尼亚等人，2019年)．经证实，AP中的微生物通过核黄素的合成诱导MAIT细胞活化，使MAIT细胞浸润病变组织，促进这些细胞因子的产生。
口腔扁平苔藓(OLP)是一种自身免疫性慢性炎症性疾病，主要发生在口腔黏膜，但也发生在牙龈。OLP的发生还可能伴有白色念珠菌感染(Mun等人，2016)．在OLP组中，OLP组织中MAIT细胞数量高于循环血液。此外，CD4的数量+， dn, cd69+和CD103+损伤组织中MAIT细胞增多，CD69数量增多+和CD103+MAIT细胞数与RAE评分呈正相关。MAIT细胞在OLP组织中GrB和PD-1的产量高于对照组(Yang等，2022)．
MAIT细胞与牙周炎
在健康的牙周组织中，CD4+T细胞一般占T细胞的比例较高，其次是CD8+T细胞及γδ T细胞(杜赞等人，2016)．它们通过分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子抑制破骨细胞分化，实现骨吸收和成骨之间的稳定动态平衡。当口腔菌群紊乱，病原微生物侵入牙周组织时，牙周组织中的树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞在抗原递呈中起作用，引起抗原特异性T细胞的激活增殖，并聚集在炎症部位。CD4的比例+/ CD8+细胞减少，产生大量炎症细胞因子(如IL-6、il -1 β、TNF-α等)，诱导各类Th细胞分化增殖，使其分泌TNF-α、IFN-γ、IL-17等细胞因子(Figueredo等人，2019)．因此，和谐的内稳态结束了。
MAIT细胞和T细胞一样，自然地参与了这场免疫战斗。牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)、核梭杆菌(F. nucleatum)和放线菌(A. actinomycetemcomitans)核黄素合成是慢性牙周炎最常见的病原体(蒙贝利等人，1994年；Schenkein等人，2000年；Vitreschak等人，2002年；Loozen等人，2014年；Gutiérrez-Preciado等，2015；布伦南和加勒特，2019年)．以胶质卟啉单核细胞增多和核细菌的形式，核黄素的合成水平高于悬浮状态的水平(阿里·穆罕默德等，2021年)．此外，从外周血中转移大量活化的MAIT细胞，发病细胞由未活化的MAIT细胞和活化的MAIT细胞发育而来。MAIT细胞的激活显著增加了MAIT细胞的摄取，证实了MAIT细胞的激活，从而诱导成骨细胞形成和骨吸收(Cho等人，2020年)．这为研究MAIT细胞参与牙周炎的发病机制提供了重要线索。
Kim等人发现牙周炎患者牙龈MAIT细胞的绝对数量高于健康个体。对于一个特定的牙周炎患者，他们牙龈中的MAIT细胞百分比高于他们循环血液中的MAIT细胞百分比。然而，在健康人群和牙周炎人群的牙龈组织中，MAIT细胞在T细胞中的比例差异无统计学意义(Kim等人，2022年)．Williams等通过scRNA-seq和流式细胞术检测到牙周炎患者牙龈组织中各类免疫细胞数量的增加。然而，只有浆细胞和中性粒细胞与疾病的比例增加，T细胞的比例没有统计学上的显著变化(威廉姆斯等人，2021年)．也许我们可以推断，虽然在牙周炎患者的牙龈中MAIT细胞的数量增加了，但T细胞的比例与健康人没有太大的区别。牙周炎患者循环血液中MAIT细胞的绝对数量减少，而CD69细胞的比例减少+MAIT升高，血液中IL-17和TNF-α水平升高(Kim等人，2022年)．牙龈中MAIT细胞的IL-17表达高于循环血液中的MAIT细胞(Kim等人，2022年)．牙周炎患者牙龈组织中表达CCL20和CXCL16的细胞数量也有所增加(Kim等人，2022年)，表明MAIT细胞可以迁移到炎症组织参与免疫反应(Kim等人，2022年)．与外周血相比，在病原微生物或高水平细胞因子刺激下，口腔黏膜MAIT细胞高表达CD69、CD103、HLA-DR、PD-1，更容易产生IL-17、TNF (Figueredo等人，2019；Sobkowiak等人，2019；Nel等人，2021年；Kim等人，2022年)．这可能表明MAIT细胞在口腔黏膜中更活跃，因为它很容易暴露在微生物刺激下。
一些病毒除了引起免疫系统紊乱外，还会引起牙周组织发炎。最常与牙周炎相关的病毒是艾滋病毒。以下牙周病变国际公认与HIV感染相关:线性牙龈红斑(LGE)、坏死性溃疡性牙龈炎(NUG)和坏死性溃疡性牙周炎(NUP)。学者认为，HIV与牙周炎之间存在双向关联，牙龈是HIV的藏身之地。这是因为慢性牙周炎合并HIV患者的牙周组织高度表达HIV-1结合受体CCR5和CXCR4 (Jotwani等人，2004年；男孩等，2009年)．当细胞具有CD4和CCR5和/或CXCR4受体时，HIV可以与宿主细胞膜融合，从而完成感染靶细胞的过程。也有学者透过临床试验及回访证明，只接受抗hiv治疗的患者，牙周炎的严重程度有相应的减轻(瓦伦丁等人，2016；Pólvora等，2018)．牙周袋的探诊深度越深，而探诊部位的临床附着水平越低，患者龈沟液中的病毒水平(Maticic等人，2000年)．从这些研究和文献中，我们可以推测，HIV确实可以促进牙周炎的发展，而牙周袋深部为这些病毒提供了一个储存库，形成了牙周组织破坏的恶性循环。
对于这些病毒引起牙周病的相关机制，学者认为可能是细菌与病毒的共生作用(《老虎机》，2019年；Chen等，2020)．侵入性细菌感染破坏牙周组织，病毒在此期间侵入牙周组织。因此，在此期间由病毒引发的免疫反应促进了细菌的持续入侵。自然地，病毒本身也会引起局部免疫反应，对牙周组织造成直接损害。此外，有些病毒可通过免疫抑制降低宿主的免疫力(格雷夫斯等人，2019)或免疫逃逸(Jochum等人，2012)，导致牙周组织局部免疫功能失调，促进炎性细胞因子的分泌和释放，降低宿主的免疫反应(蒋和刘，2018)．病毒侵入牙周组织后，免疫细胞受到刺激进行反击，树突状细胞和T细胞大量分泌各种白介素、干扰素和肿瘤坏死因子，在高水平细胞因子的刺激下，MAIT细胞通过mr1不依赖的途径被激活，并跟随接力参与抗病毒免疫应答(Flament等人，2021年)并开始分泌各种细胞因子，特别是IL-18和IL 17a (帕洛特等人，2020年)，进一步促进MAIT细胞的mr1独立激活途径，产生IFN-γ和TNF-α，抑制病毒复制，攻击感染细胞(Loh等人，2016)，并介导牙周炎的发展。MAIT细胞分泌的IL-17也能刺激Th17细胞的分化，进一步加剧炎症反应。
IL-17是一种与牙周炎发展相关的关键细胞因子。IL-17可通过NF-κB信号通路上调RANKL表达，下调OPG表达，导致RANKL/OPG比值改变，间接促进成骨细胞分化，参与骨吸收。IL-17还诱导T细胞TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子，增强蛋白水解酶(中性粒细胞蛋白酶、过氧化物酶、基质金属蛋白酶等)活性，抑制IL-10、TGF-β等抗炎细胞因子的分泌，加速牙周组织胶原纤维的分解(杜赞等人，2018)．此外，IL-17可直接作用于破骨细胞，直接参与骨吸收，同时刺激Th17细胞分化，进一步增加IL-17、IL-6等细胞因子水平，激活STAT信号通路，诱导RORγt转录因子表达，加剧局部损伤(Huang等，2021)．有研究显示，牙周炎患者牙槽骨代谢异常，钙代谢紊乱，阻碍牙槽骨生成(Kuraji等，2021)，从而使动态平衡转向骨吸收。
TNF-α是一种重要的炎症因子，与核因子κB (NF-κB)关系密切，可激活NF-κB在活的有机体内通过刺激细胞外信号，增强TNF-α的基因转录，间接促进TNF-α的表达。随后，TNF-α通过正反馈机制再次激活NF-κB，不仅进一步增加TNF-α的分泌，而且诱导。TNF-α除了通过NF-κB触发免疫效应和记忆免疫反应外，还促进MAIT细胞分泌更多的细胞因子(蒋等，2018)，增加炎症因子含量。TNF-α还能增强RANKL的表达，增加破骨细胞的活性和数量，诱导免疫细胞表达趋化介质，增加基质金属蛋白酶(MMPs)的产生，破坏牙龈组织中的胶原纤维，刺激基质细胞凋亡，限制牙周组织的自我修复。Branetti等人通过临床试验证实，牙周炎患者外周血单个核细胞培养上清中TNF-α浓度仅略高于正常对照组，但在实验性牙周炎脂多糖刺激后，TNF-α水平明显升高。在实验性牙周炎中，TNF-α拮抗剂可减少50%的骨质流失(Oates等人，2002年)．
综上所述，IL-17和TNF-α与牙周炎密切相关，分泌这些细胞因子的MAIT细胞可能会影响牙周炎的病程。由此不难得出结论，当病原微生物侵入牙周组织时，牙周炎病原体在龈下菌斑生物膜上大量分泌核黄素，并激活MAIT细胞。当病毒侵入牙周组织时，刺激细胞因子如IL-18的分泌，进一步促进MAIT细胞的活化和炎症细胞因子如IL-17和TNF的产生。Ca代谢紊乱，RANKL通路上调，牙槽骨被吸收，牙周组织被破坏(图2)．
图2MAIT细胞被激活并通过不同途径产生细胞因子，诱导成骨细胞形成破骨细胞，诱导牙槽骨吸收，促进牙周炎症的发生。(一)能够合成核黄素的致病菌通过MR1途径侵入牙周组织并激活MAIT细胞。(B)病毒侵入牙周组织，通过DCs产生细胞因子如IL-12和IFN，导致MAIT细胞通过mr1独立途径被激活。
结论
MAIT细胞在多种感染性疾病中得到了广泛的研究，通过大量的实验和临床数据显示MAIT细胞在感染性疾病中具有重要的免疫功能。口腔疾病中MAIT细胞的文献仍然很少。在现有研究的情况下，我们可以得出结论，在口腔黏膜和牙龈中存在常驻MAIT细胞，口腔黏膜疾病后，循环的MAIT细胞可以被召唤到病变组织并参与免疫反应。口腔黏膜MAIT细胞活化后更容易表达IL-17和TNF。这些结果表明MAIT细胞或多或少地参与了牙周炎免疫应答。MAIT细胞在牙周炎发病和慢性过程中的作用为牙周炎的发病机制提供了新的解释，其核心是口腔细菌激活MAIT细胞的作用。MAIT细胞活化是否真的增加了参与牙周炎的MAIT细胞的数量，MAIT细胞是否直接参与骨吸收的调节，MAIT细胞是否对常见的共生口腔微生物有反应，这些都需要进一步的研究来评估。
作者的贡献
XJ:概念化并撰写初稿;QZ:审稿修改;ZH:审稿;FM:搜索参考文献;KC:搜索参考文献;ZL:稿件评审。
资金
本研究由广州市科技计划项目(No. 202102020020, 202201020536, 202201020069)和暨南大学医学联合基金(No. 34422037)资助。
利益冲突
作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。
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关键词:黏膜相关不变T细胞，牙周炎，IL-17，牙槽骨吸收，免疫反应
引用:蒋欣，赵强，黄志，马峰，陈凯，李震(2023)MAIT细胞参与牙周炎发病的相关机制。前面。细胞。感染。Microbiol。13:1104932。doi: 10.3389 / fcimb.2023.1104932
收到:2022年11月27日;接受:2023年1月31日;
发表:2023年2月21日。
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