脓肿分枝杆菌DosRS双组分系统控制了一种适应缺氧所需的物种特异性调节

• ¹美国中佛罗里达大学医学院伯内特生物医学学院免疫与发病机制研究室
• ²美国南佛罗里达大学细胞生物学、微生物学和分子生物学系

脓肿分枝杆菌(Mab)，一种新兴的机会性病原体，主要感染个人与潜在的肺部疾病，如囊性纤维化(CF)。目前单抗感染的治疗结果很差，因为单抗固有的抗生素耐药性和独特的宿主相互作用，促进表型耐受性和阻碍药物获取。CF肺中缺氧、粘液充盈的气道和巨噬细胞中的抗微生物吞噬体代表了Mab必须通过改变基因表达才能生存的敌对生态位。对于Mab在宿主内的适应和长期持久性的重要调节机制尚不清楚，因此需要对这种新兴病原体进行进一步的遗传和转录组学研究。DosRSMab是一种双组分信号系统(TCS)，是一种被提出的用于破坏宿主防御和抵消缺氧等环境压力的机制。已知结核分枝杆菌(Mtb)的同源TCS DosRSMtb在体外和体内诱导对缺氧、一氧化碳(CO)和一氧化氮(NO)反应的~50基因调控。此前，基于DosRMtb基序的生物信息学预测了一个小的DosRMab调控机制，但DosRSMab在单克隆抗体发病机制中的作用和调控机制尚未得到深入的研究。为了解决这一知识差距，我们的实验室生成了一株Mab dosRS敲除菌株(MabdosRS)，以研究体外缺氧休眠模型中的差异基因表达和表型。qRT-PCR和lux报告基因分析表明，Mab_dosR和6个预测下游基因在缺氧条件下被诱导。此外，RNAseq揭示了由>1000个基因组成的更大的缺氧反应诱导，其中包括127个假定的DosR调控基因。 Deletion of DosRSMab led to attenuated growth under low oxygen conditions, a shift in morphotype from smooth to rough, and down-regulation of 216 genes. This study provides the first look at the global transcriptomic response of Mab to low oxygen conditions encountered in the airways of CF patients and within macrophage phagosomes. Our data also demonstrates the importance of DosRSMab for adaptation of Mab to hypoxia, highlighting a distinct regulon (compared to Mtb) that is significantly larger than previously described, including both genes conserved across mycobacteria as well as Mab-specific genes.