空腹血糖介导遗传变异的影响SOD2非酒精性脂肪肝的基因研究
Na吴
象屿翟
范元
杰李1，
宁于
将鹰王
Lei张
彝族史
光他
宝成刘- 1上海中医药大学上海中医药健康服务创新中心，上海，中国
- 2Bio-X研究所，上海交通大学发育与神经精神疾病遗传学重点实验室，上海，中国
- 3.上海市浦东新区张江社区卫生服务中心
- 4上海中医药大学龙华医院消化疾病研究所，中国上海
- 5早稻田大学运动科学研究生院，日本埼玉
背景:非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)对公共卫生造成了巨大的负担，NAFLD患者中有很大一部分是体重正常的瘦人，这一点很少被提及。我们进行了这项研究，以确定空腹葡萄糖的中介作用之间的遗传变异的关系SOD2中国汉族老年人瘦肉NAFLD易感性。
方法:本手稿中的数据收集于2017年中国上海张江社区中心5387名居民(年龄≥60岁)的横断面研究。之前报道的10个(单核苷酸多态性)snp与NAFLD和肥胖相关，包括rs9939609、rs1421085、rs9930506、rs626283、rs641738、rs4880、rs58542926、rs738409、rs2281135和rs2294918。基因变异之间的联系SOD2用SNPassoc R包对5个遗传模型的血糖和血糖进行分析，并用回归分析进行复核。通过中介模型探讨空腹葡萄糖是否可以介导SNPs与瘦肉NAFLD易感性之间的关系。
结果:在这项研究中，苗条的NAFLD个体比苗条的非NAFLD个体具有更高的腰围和腰臀比、ALT和空腹葡萄糖(p< 0.050)。相比之下，AA基因型频率rs4880在SOD2瘦型NAFLD患者的基因水平要低得多(p= 0.005)。rs4800对空腹葡萄糖介导的瘦肉NAFLD发病率有显著的间接影响(p< 0.001)。
结论:本文首次研究了空腹葡萄糖对rs4880的调节作用SOD2在中国汉族老年人群中明确了瘦NAFLD的易感性。它强调了葡萄糖稳态和氧化应激之间的联系在瘦肉NAFLD的机制。
简介
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)对公共卫生造成巨大负担。证据表明，NAFLD是由环境因素诱导的遗传和表观遗传变化共同引发的(Eslam等人，2018)．值得注意的是，相当多的NAFLD患者体重正常，但体重偏瘦(Kim等人，2004年)．
lean NAFLD的患病率在不同地区有所不同。在美国一项包括11613名参与者的回顾性研究中，非瘦人受试者中NAFLD的患病率为28.8%，而瘦人受试者中NAFLD的患病率为9.67% (尤诺西等人，2012)．一项来自意大利农村的研究表明，75%的NAFLD患者的身体质量指数(BMI)低于25 kg/m2（Das等人，2010年)．在亚洲，非肥胖型NAFLD和瘦型NAFLD的患病率为12.6% (Kwon等人，2012年)及16% (Sinn等人，2012) (BMI <25 kg/m2<23 kg/m2(分别);日本非肥胖性NAFLD患病率为12.6%;在苗条的参与者中，33.7%的印度人患有NAFLD (Choudhary等人，2021）;日本15.2%的NAFLD患者不肥胖(Nishioji等人，2015）;非肥胖型非酒精性脂肪肝在香港的患病率为19.4% (Wei等，2015)和内地的11.7% (吴等，2020)。值得注意的是，瘦肉NAFLD在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中更为普遍，范围从43%到53% (王等，2019)．瘦或非肥胖NAFLD患病率的异质性似乎是诊断策略选择和种族诱导的遗传变异的结果(王等，2019；叶等，2020年；Vilarinho等人，2021年)．
在瘦肉亚型中NAFLD的发病机制可能是由游离脂肪酸的积累驱动的，这是由于过多的热量摄入和加速脂肪的脂肪分解，并导致胰岛素抵抗和内脏脂肪的扩大(Vilarinho等人，2021年)．除此之外，遗传多态性也影响瘦NAFLD的表现(Vilarinho等人，2021年)．rs738409在含铂样磷脂酶结构域3 (PNPLA3)基因在瘦型NAFLD患者中的表达远高于肥胖NAFLD或非肥胖对照组(邹等，2020)．跨膜超家族2 (TM6SF2rs58542926与低脂NAFLD有直接关系(Chen等人，2020a）;此外，这种变异也与较低的身体质量指数(BMI)有关(Chen等，2020b)．此外，膜结合o -酰基转移酶结构域含有7 (MBOAT7)、脂肪量及肥胖相关(FTO)和超氧化物歧化酶2 (SOD2)，它们分别参与炎性脂质途径、脂肪生成和氧化应激的调节，导致NAFLD的变异，其中最严重的是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和纤维化(al - serri等人，2012；郭等，2013；Meroni等人，2020年；Teo等人，2021年)．然而，对于上述遗传变异在瘦型NAFLD患者候选基因中的功能，目前尚无数据或重复研究。
有令人信服的证据表明，在脂肪变性和炎症过程的几乎每一步，伴随疾病发展的血糖水平升高和血脂异常都与NAFLD的发病密切相关(罗索等人，2019年)．慢性炎症目前被认为是NAFLD发展的关键因素之一，从病理启动的最早阶段开始就存在。它也可能被认为是NAFLD与II型糖尿病(T2D)之间的可能联系之一(Stefan和Cusi, 2022年)．在此背景下，我们开展了这项研究，以进一步阐明葡萄糖调节受损(如空腹血糖)、炎症(如糖尿病、糖尿病、糖尿病)之间的复杂相互作用。SOD2)和肝损害在一个特征明确的NAFLD患者队列中。
为了进一步研究上述候选基因多态性与偏瘦NAFLD易感性之间的生物学上合理的关联，我们对中国汉族老年人群中无关联的偏瘦NAFLD患者进行了经典的病例-对照关联研究。
材料与方法
研究参与者
数据收集于2017年在中国上海张江社区中心的5387名居民(年龄≥60岁)中进行的横断面研究。该研究得到了上海中医药大学伦理委员会的批准。检查前提供书面知情同意书。
本研究纳入能够完成数据测量的上海本地居民。有精神障碍、恶性肿瘤或记录信息不完整的受试者将被排除在外。经过初步筛选，5338名潜在受试者被纳入研究。然后，随机选择1449名参与者进行基因分型分析。然而，230名参与者缺乏BMI数据，滥用酒精(男性≥140克/周，女性≥70克/周)，乙肝或丙肝携带者，或有药物性肝病或自身免疫性肝病史被排除在外。最终，1219名参与者(NAFLD，n= 750;non-NAFLD,n= 469)被纳入最终分析。根据亚洲成年人口的分类(范等，2017)，本研究中的瘦个体定义为身体质量指数(BMI) < 23 kg/m2．然后，参与者被分为四组:瘦NAFLD (BMI <23 kg/m)2，n= 106)，非瘦肉NAFLD (BMI≥23 kg/m2，n= 644)，瘦非nafld (BMI <23 kg/m2，n= 216)和非瘦肉非nafld (BMI≥23 kg/m)2，n= 253)。最后纳入精瘦NAFLD和精瘦非NAFLD个体进行进一步分析。
测量
采用Philips IU22彩超系统诊断NAFLD，探头频率设置为3.5-5.5 MHz。所有患者均取仰卧位，常规行肝脏多片扫描，观察肝脏大小、肝实质回声及远视野。正常的肝实质回声与邻近的肾脏和脾脏相同或稍强(“更亮”)(主要内容,1995)，脂肪变性时，脂滴散射的超声波束会导致更多回声信号返回换能器，从而产生“明亮”或高回声的肝脏外观(Charatcharoenwitthaya和Lindor, 2007)．此外，脂肪还会衰减光束，从而减少光束穿透组织的能力，这种衰减导致脂肪变性肝实质内结构(如肝内血管和胆管)和肝脏深处结构(如膈膜)的显示不佳。因此，如果肝脏太亮和/或肝脏结构模糊或不清晰，就可以推断脂肪变性的存在。彩超系统作为一种常用的检查方法，具有安全、无创等优点，且患者耐受性高，不会损害患者健康。彩超检查费用低，可重复检查，不增加患者经济负担，广泛应用于临床诊断和治疗。根据非酒精性脂肪性肝病诊疗指南，彩超诊断标准如下:1)患者肝脏附近弥漫性回声增强，强于肾脏组织;2)肝内导管结构无法清晰观察;3)远场回波衰减。若以上三项中有两项符合，则可作出诊断(范等，2011)．
通过问卷调查获取年龄、性别、饮酒、吸烟、病史等信息。BMI的计算方法为体重(kg)除以身高(m)的平方2)．训练有素的专业人员用无拉伸胶带测量腰围和臀围。使用电子血压计(Biospace, Cheonan, South Korea)测量舒张压和收缩压(DBP和SBP)。使用生物化学分析仪(日立，东京，日本)测定空腹葡萄糖(己糖激酶活性测定试剂盒，ab136957)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯(TG)。葡萄糖、ALT、AST、TC、LDL、HDL、TG检测试剂来自日本Wako Pure Chemical Corporation。质控材料由Beckman公司提供(M507471和M507473)，校准器由日本Wako纯化学公司提供。
基因分型
采用EZ1 DNA blood 350 μl试剂盒(Qiagen)按说明书提取静脉血白细胞基因组DNA。10个(单核苷酸多态性)snp，包括:rs9939609, rs1421085和rs9930506FTO， rs626283和rs641738MBOAT7， rs4880 inSOD2， rs58542926 inTM6SF2以及rs738409, rs2281135和rs2294918PNPLA3从NCBI数据库的SNP数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov SNP)进行分析。据报道，所有这些基因都与NAFLD或肥胖特征密切相关(Anstee等人，2020年；Loos and Yeo, 2022年)．使用MassARRAY Analyzer 4个平台(Sequenom, San Diego, CA)的基质辅助激光解吸/电离延时光质谱仪进行基因分型。探针和引物使用在线Assay Design Suite 2.0版软件设计。聚合酶链式反应按照制造商的说明进行。关于引物和聚合酶链反应条件的更详细信息可根据要求提供。
统计分析
参与者的基本特征用均值、标准差(SD)和置信区间(CI)表示。独立样本t组间比较采用-test。分类数据以百分比计算。对非正态分布数据进行分析，将log转换为正态分布数据，对非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验等非参数检验。利用在线软件SHEsis (http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php） (Shi和He, 2005)，且以上snp均满足Hardy-Weinberg平衡(p> 0.050)。
应用“SNPassoc”R包(version 2.0-11)在5种遗传模型(分别为共显性、显性、隐性、过显性和对数加性模型)中进行snp与表型的关联分析(冈萨雷斯等人，2007年)．采用logistic回归分析验证空腹血糖与rs4880的相关性SOD2在精益NAFLD。只有那些在遗传关联和回归分析中均具有统计学意义的变量才会被纳入后续的中介分析。在R软件(3.6.3版本)中使用中介包(4.5.0版本)执行的中介模型(补充表S1)，以探讨在调整性别后，特定的表型是否可以介导SNPs与瘦NAFLD易感性之间的关联。p< 0.05被认为是显著的。我们应用Benjamini-Hochberg错误发现率(FDR)修正来校正多重比较。p值小于0.05但未在FDR校正中存活，被认为提示潜在的关联。
结果
参与者的特征
322个苗条的个体被包括在这个亚分析中(表1)．瘦型NAFLD的平均年龄(n= 106)和精瘦非nafld (n= 216)例，年龄分别为72.5岁和73.5岁。体重、身体质量指数、腰围、臀围及腰臀比(p< 0.001)和血清性状，如ALT、空腹血糖、血红蛋白、TC、LDL和TG (p< 0.050)在非NAFLD个体中显著低于NAFLD个体。而瘦弱的非nafld个体HDL升高(p< 0.001)。而瘦非NAFLD组与瘦非NAFLD组在血压、AST、高血压、T2D、高脂血症百分比等方面差异无统计学意义。
表1．瘦型NAFLD和非NAFLD个体的特征。
SNPs与非酒精性脂肪肝的遗传关联
中显示了rs9939609、rs1421085、rs9930506、rs626283、rs641738、rs4880、rs58542926、rs738409、rs2281135、rs2294918等10个测试snp表2．这些snp的等位基因和基因型分布见表3．rs4880的A、G等位基因频率差异不显著SOD2SOD2基因rs4880位点AA基因型频率在瘦型NAFLD患者中显著低于瘦型非NAFLD个体(p= 0.005, FDR调整p= 0.059)。以及其他snp的等位基因和基因型频率，即rs9939609, rs1421085和rs9930506FTO， rs626283和rs641738MBOAT7， rs58542926 inTM6SF2、rs738409、rs2281135和rs2294918PNPLA3瘦型NAFLD患者与瘦型非NAFLD个体之间无显著差异。
表2．本研究分析了12个snp。
表3．分析了精瘦个体的基因等位基因和基因型分布。
SNPs与非酒精性脂肪肝患者表型的关系
使用五种遗传模型的关联被提出表4．只有SOD2在显性和超显性模型下，rs4880多态性与空腹血糖显著相关。AA和AA- gg基因型SOD2Rs4880多态性与空腹血糖升高有统计学相关性(p= 0.029和p= 0.024)。rs4880与其他表型的相关信息见补充表S2．rs4880与表型(血红蛋白、ALT、HDL、LDL、TG)无显著相关性。
表4．rs4880之间的关联SOD2还有空腹血糖。
此外，我们使用rs4880作为预测因子，使用逻辑回归检验与空腹血糖的关系。rs4880基因型与空腹血糖仍显著相关(β= 0.607,R2= 0.011,p= 0.024)调整性别和年龄后(表5)．
表5．rs4880的影响回归分析SOD2空腹血糖。
空腹葡萄糖对rs4880与非酒精性脂肪肝易感性关系的调节作用
中介分析表明rs4880对精益NAFLD无显著直接影响(β=−0.080,95%CI:[−0.201,0.040])，而rs4800通过空腹葡萄糖对瘦型NAFLD发病率有显著的间接影响(β=−0.025,95%ci:[−0.052，−0.010]，p< 0.001) (图1)．
图1．空腹葡萄糖对rs4880与瘦肉NAFLD风险关系的调节作用。CI:置信区间;非酒精性脂肪肝;SOD2:超氧化物歧化酶。
讨论
在这项回顾性病例-对照研究中，我们观察到rs4880基因型分布的显著差异SOD2瘦非NAFLD个体和瘦非NAFLD个体之间的差异。此外，我们首次探索了中国汉族老年人空腹血糖介导rs4880与瘦NAFLD风险之间的关系。这可能意味着空腹血糖需要仔细控制、评估和随访，以预防精益NAFLD。
植物遗传变异的研究SOD2主要关注肥胖问题(莱万多夫斯基等，2020年)， t2d (Flekac等人，2008年)，纳什(Huang等，2021)，甚至纤维化(al - serri等人，2012)．＼莱万多夫斯基等人(2020)观察到近90%的肥胖参与者的CT基因型为rs4880 inSOD2．Flekac et al. (2008)检测血清SOD活性、等位基因频率和基因型SOD2结果表明，SOD2基因CC基因型的SOD活性高于TT基因型。Huang等人(2021)NASH患者的患病率较高SOD2C等位基因(38.8%)与单纯脂肪变性(25.0%)和健康对照组(22.9%)相比。而Vespasiani-Gentilucci等人(2018)描述没有差异SOD2rs4880在nash -肝硬化，非肝硬化NAFLD和健康对照组之间。在本研究中未发现瘦NAFLD和瘦非NAFLD个体之间存在显著的等位基因分布。AA基因型rs4880在瘦型NAFLD患者中占78.3%，高于AG或GG基因型。本研究以瘦肉NAFLD样本作为上述遗传研究的补充，阐明了NAFLD的易感性SOD2rs4880在瘦型NAFLD中的作用，强调炎症在瘦型NAFLD中的重要性SOD2在引发抗氧化应激方面起着关键作用，这与许多代谢性疾病的发病机制有关(Fukai和Ushio-Fukai, 2011)．
SNPs的影响SOD2氧化还原状态，可能影响代谢性疾病，近年来已出现。这两个SOD2与健康对照组相比，空腹血糖较高的T2DM患者基因表达和酶水平降低(Suri等人，2021年)．冈萨雷斯-梅内德斯等人(2018)说明过表达葡萄糖转运蛋白基因可维持机体活性SOD2在缺乏葡萄糖的情况下。不是NAFLD，弗洛雷斯等人(2017)提出了多态在SOD2中风时可导致血脂异常和高血糖。在杂合的SOD2删除,Kang et al. (2014)结果表明，16周高脂饮食会损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌;而且Hoehn等人(2009)报告了周粮饮食损害葡萄糖耐量。此外，1周振荡高糖暴露引起的microRNA-21上调可引起活性氧(ROS)稳态中断，表现为抑制表达SOD2（La Sala等，2018)．本研究探讨了空腹葡萄糖对rrs4880在糖尿病中的调节作用SOD2瘦肉NAFLD易感性。结合观察，其表达降低SOD2人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在高葡萄糖振荡后(La Sala等，2016)，提示在瘦肉NAFLD中，血糖升高与抗氧化防御共存或相互作用。在我们的研究中，瘦弱的老年NAFLD患者的空腹血糖高于瘦弱的非NAFLD参与者，这与之前的研究一致。瘦弱的中年NAFLD患者容易出现血糖水平升高(Aneni等人，2020年)．而瘦人中年NAFLD患者的空腹血糖低于非瘦人NAFLD对照组(Chen等人，2020a)．所有这些发现都支持了必须避免血糖控制不良以预防NAFLD的共识，尤其是瘦人。更好地理解支持ROS内稳态的分子机制，特别是多态性在ROS内稳态中的作用SOD2,会改善血糖控制。
我们研究的第一个优势是NAFLD是通过严格的彩超系统诊断的，而不依赖于血清丙氨酸转氨酶等替代标志物。此外，这是第一个回顾性和基于社区的研究，报告了空腹葡萄糖对rs4880之间关系的调节作用SOD2中国汉族老年人瘦肉NAFLD易感性。然而，也有一些限制。本研究仅纳入10个SNPs，未来应考虑更多的基因组多态性;肌肉质量损失的考虑未能考虑到老年参与者，但肌肉质量损失可能限制了BMI作为老年人肥胖测量的效用;基因组关联研究仅在中国老年汉族人群中进行。需要考虑不同种族和年龄的更大样本量，以提高目前发现的可靠性。
结论
综上所述，这是第一次，空腹葡萄糖可能在rs4880的关联中起到中介作用SOD2在中国汉族老年人群中明确了瘦NAFLD的易感性。它强调了葡萄糖稳态和氧化应激之间的联系在瘦肉NAFLD的机制。应进一步开展纵向研究，以检验遗传变异、葡萄糖和瘦肉NAFLD易感性之间的因果关系。
数据可用性声明
本研究中提供的数据集可以在在线存储库中找到。存储库/存储库的名称和登录号可以在article/中找到补充材料．
道德声明
涉及人类参与者的研究由上海中医药大学伦理委员会审查并批准。患者/参与者提供了参与本研究的书面知情同意书。
作者的贡献
BL和GH设计研究;NW、XZ、FY、JL、NY、FZ、DL、JW进行了研究;NW和XZ对数据进行分析和解释;NW撰写论文;BL, GH, LZ和YS对手稿进行了批判性的审阅。所有作者都没有报告与该研究相关的利益冲突。所有作者均已阅读并同意该手稿的出版版本。
资金
本研究得到上海市三年行动计划[项目编号:ZY(2021 - 2023)-0211]、国家自然科学基金(81973730)、上海微软俱乐部2022地方高校师资构成(22010504300)、上海市慢病预防与卫生服务协同创新中心(2021科技02-37)的支持。
致谢
作者要感谢所有的研究参与者。
利益冲突
作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。
补充材料
本文的补充资料可在以下网址找到://www.gosselinpr.com/articles/10.3389/fgene.2022.970854/full#supplementary-material
补充表s1|中介分析R脚本。
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关键词:SOD2基因、遗传变异、空腹血糖、中介作用、瘦型非酒精性脂肪肝
引用:吴N,翟X,元F,李J, Yu N,张F,李D,王J,张L, Y,霁G,他刘G和B(2022)空腹血糖调节的基因变异的影响SOD2非酒精性脂肪肝的基因研究。前面。麝猫。13:970854。doi: 10.3389 / fgene.2022.970854
收到:2022年6月16日;接受:2022年10月10日;
发表:2022年10月18日。
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