线粒体相关基因潜在转录因子和MiRNAs对肌少症的调控网络
Wanrui傅
Guzailinuer热比娅,- 中国上海复旦大学附属华东医院营养科
背景:线粒体功能障碍是肌少症的重要诱因，但其机制尚不清楚。
方法:本研究从Gene Expression Omnibus (GEO)上下载GSE117525和GSE8479数据集，利用加权相关网络分析(WGCNA)分别构建无标度共表达网络。通过两个网络的关键模块重叠，得到了衰老肌肉的关键基因。绘制受试者工作特征(ROC)曲线，探讨关键基因的诊断效果。最后，基于ChEA3平台和hTFtarget数据库构建转录因子-关键基因网络，利用starBase和multiir包构建mirna -关键基因网络。
结果:确定两个数据集中最具正相关或负相关的模块，并确定氧化磷酸化和线粒体核糖体蛋白相关基因为关键基因。ROC曲线采用自验证(GSE117525、GSE8479)和外部验证(GSE47881)对诊断值进行确认。然后确定阴阳1号(YY1)为转录因子-关键基因网络中最重要的转录因子。此外，还预测了与关键基因相关的miRNAs。
结论:本研究结果为肌少症的病理机制提供了新的见解。
简介
骨骼肌减少症的定义是随着年龄的增长，骨骼肌数量、力量和功能的渐进性丧失(Papadopoulou 2020)．在60-70岁的老年人中，约有5%-13%患有此病，而在80岁或以上的老年人中，则有11%-50%患有此病(von Haehling等人，2010)．同时，在患有肌少症的老年人中，虚弱、跌倒、虚弱和骨折的风险增加(他等人，2021年)．遗憾的是，肌少症的病因和发病机制尚未完全阐明，这降低了药物干预的疗效和有效性(莫理,2016)，阐明其潜在的病理机制，可为骨骼肌减少症的预防和治疗提供指导。
到目前为止，许多致病因素，如线粒体功能障碍(Yang等人，2021年)、炎症(Schaap等人，2009)、去神经(Xu等人，2021年)和胰岛素抵抗(González-Hedström等，2021年)在肌少症的发展中起着重要作用。在这些机制中，线粒体功能障碍被认为在肌少症的信号网络中起着核心作用(Karam等，2017)．作为能量生产的代谢中枢，线粒体通过氧化磷酸化(OXPHOS)为骨骼肌收缩提供三磷酸腺苷(ATP)。然而，在细胞衰老过程中，线粒体发生了许多变化，如线粒体膜电位降低，质子泄漏增加，活性氧产生(Amorim等人，2022年)，它们已被证明在炎症反应中发挥重要作用(Marchi等人，2022年)、胰岛素抵抗(海登,2022)，以及衰老(Miwa等人，2022年)．线粒体功能障碍可导致肌少症的发生和发展，因此需要更好地了解控制线粒体基因表达水平和驱动肌少症线粒体功能障碍的调控因素。
为了维持线粒体的结构和功能，需要编码线粒体蛋白的正常基因表达，这是由转录调控因子，特别是转录因子(tf)控制的(泰勒和贝肖普，2022年)和微rna (mirna或miRs) (Giordani等人，2021年)．tf在转录水平起作用，而miRNAs在转录后起作用。tf是与基因上游调控元件(增强子和沉默子)结合以增加或减少基因转录和蛋白质合成的蛋白质。几种核转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白(CREB) (Lee等人，2005年)和转录3信号换能器和激活器(STAT3) (马西亚斯等，2014)，已被证实参与线粒体转录的调控。此外，miRNAs是短的单链非编码rna，约22个核苷酸，可在转录后水平调控基因表达。研究发现，miRNAs在影响线粒体动力学和生物能学和调节线粒体内稳态方面发挥作用，这对微调肌肉萎缩程序(Soares等，2014；canataro等人，2021年)．因此，阐明骨骼肌减少症中TFs与miRNAs及相关网络的关系，可能为临床药物靶点的开发和疾病的预防提供新的思路。
随着基因芯片技术的发展，加权基因共表达网络分析(WGCNA)方法作为一种强聚类算法被广泛应用于基因共表达模块的检测。在本研究中，我们基于基因表达综合(GEO)数据库，对年轻和健康老年人进行WGCNA和其他生物信息分析。我们的研究结果表明，编码烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶亚基的线粒体功能基因在骨骼肌衰老过程中发挥着重要作用，TFs和miRNAs调控网络可能是骨骼肌减少症的潜在治疗靶点。
材料与方法
数据采集和数据预处理
GSE117525和GSE8479的微阵列数据从GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)，采用GPL20880 [HuGene-1_1-st] Affymetrix Human Gene 1.1 ST Array [HuGene11st_Hs_ENTREZG_18.0.0]和GPL2700 Sentrix HumanRef-8 Expression BeadChip平台进行分析(Melov等人，2007年；Hangelbroek等，2016)．GSE117525数据集提供了53名年轻人和73名健康老年人的股外侧肌活检的微阵列数据，GSE8479数据集包含了25名健康老年人和26名年轻人的相同位置的样本。此外，使用Bioconductor中的Limma包对原始数据进行背景校正和分位数数据归一化(http://bioconductor.org/packages/release/bioc/html/limma.html)．选择中位绝对偏差(MAD)前80%的基因进行共表达网络构建。
共表达网络构建
利用R(1)中加权基因共表达网络分析包构建无标度共表达网络。朗菲尔德和霍瓦特，2008年)．首先，采用R软件包WGCNA的goodSamplesGenes方法去除异常基因和样本;然后，根据软阈值，使用合适的功率生成无标度拓扑重叠矩阵(TOM)，并计算相应的不相似度(1-TOM)。其次，基于TOM建立最小规模为100的连锁层次聚类;采用动态树切算法将相似基因划分为一个基因模块。
关键模块和枢纽基因的鉴定
首先，模块特征基因(module eigengenes, MEs)是特定基因模块的主要组成部分，通过Pearson相关系数分析MEs与年龄的相关性，区分与骨骼肌衰老高度相关的共表达模块。其次，根据基因显著性(GS)的平均值计算模块显著性(MS)，作为选择显著性模块的说服力指标。最终，与年龄相关性最高的共表达模块被认为是关键模块。jVenn工具(Bardou等人，2014)，对GSE117525和GSE8479中关键模块的交叉基因进行鉴定，得到一组枢纽基因。
功能和通路富集分析
为了进一步探讨轮毂基因在骨骼肌衰老发病机制中的生物学意义，我们利用clusterProfiler R包(http://www.bioconductor.org/packages/release/bioc/html/clusterProfiler.html)．一个调整p< 0.01为显著富集。
蛋白质-蛋白质相互作用网络分析
蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)信息使用检索相互作用基因数据库(STRING) (Szklarczyk等人，2021年) (https://www.string-db.org/)，以中等置信得分(≥0.4)作为截断标准。结果由Cytoscape(3.7.1版本)软件可视化转换。使用Cytoscape的CytoHubba(版本0.1)和Molecular Complex Deletion (MCODE版本1.6.1)插件来区分MCODE分值为>5的排名前几位的基因/节点和模块。
关键基因的验证
通过MCODE筛选出的模块基因被认为是关键基因。接下来，利用pROC R包对关键基因自验证(GSE117525和GSE8479)和外部验证(GSE47881)进行评估，评估指标为受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)。在GSE47881数据集中，44个基线肌肉样本来自18至75岁的健康成年人。
转录因子富集分析
ChIP-X富集分析3 (ChEA3)平台(基南等人，2019年) (https://maayanlab.cloud/chea3/)和hTFtarget数据库(http://bioinfo.life.hust.edu.cn/hTFtarget !/目标)分别用于关键基因的TF预测，并利用jVenn工具识别常见的TF及其靶点。
microrna - mrna网络的构建
在线数据库starBase (Li等人，2014)及multiir套件(茹等，2014)用于预测mirna，并根据常见结果构建miRNA-mRNA网络。
结果
加权基因共表达网络分析
采用WGCNA方法研究年龄与关键基因的相关性。在构建网络之前，先去掉GSE117525中的GSM3302451、GSM3302359和GSE8479中的A49、A45、A2、A20中的异常值(补充图S1)．其余的样品见图1 a, B．对于无标度网络的建设，β= 7和β= 6被认为是GSE117525和GSE8479 (图1 c, D)．然后，我们在GSE117525和GSE8479中分别鉴定了共表达基因的13个模块和16个模块。然后计算模块与年龄之间的相关性。绿色模块与衰老的正相关最强(r= 0.85)，而绿松石模块的负相关最强(r=−0.64)图1 e)．同时，绿色模块的正相关最强(r= 0.77)，黑色模块负相关最强(r=−0.89)。图1 f)．将GSE117525和GSE8479 (图1 g, H)．
图1．WGCNA鉴定的关键模块和轮毂基因。(A, B)GSE117525中去除异常值后的样本聚类(一)和GSE8479(B)．(C, D)软阈值电源选择过程。的β= 7在GSE117525(C)而且βGSE8479中= 6(D)当R2达到0.85。(E, F)GSE117525中模本征基因与年龄相关性的热图(E)和GSE8479(F)．相应的相关性和p-值被呈现。(G)绿色模块之间重叠的基因。(H)蓝绿色模块与黑色模块的重叠基因。
确定共享路径
利用GO和KEGG富集分析，我们进一步探索了WGCNA分别筛选的29个正向调控基因和160个负向调控基因的共同调控途径。GO分析表明，正向调控基因可能与细胞结的拆卸和细胞-底物结组织的正向调控有关(图2 b)．但由于基因数量太少，未发现KEGG通路富集于正调控基因中。GO分析显示，负调控基因在细胞呼吸、ATP代谢过程、线粒体电子转运、NADH向泛素转化和脂肪酸代谢过程中富集生物过程(BP)，在线粒体基质和NADH脱氢酶复合体中富集细胞成分(CC)项，在电子转移活性中富集分子功能(MF)，在NADH脱氢酶活性(图2一个)．KEGG分析表明，这些基因可能与碳代谢、柠檬酸循环(TCA循环)、OXPHOS和化学致癌-活性氧(ROS) (图2 c)．
图2．轮毂基因的GO和KEGG富集。(一)负调控基因的GO分析。(B)正向调控基因的GO分析。(C)负调控基因的KEGG分析。
蛋白质-蛋白质相互作用网络的构建与分析
为了深入研究负调控基因之间的相互作用，我们利用STRING在线数据库和Cytoscape软件(图3一)．核心PPI网络由110个节点和349条边组成，置信度中等。使用Cytoscape MCODE，我们从PPI网络复合物中发现了一个显著的模块(评分= 12.5)，CytoHubba中的度算法也显示模块中的基因具有最高度(图3 b)．因此，该模块中的基因(补充表S1)被认为是关键基因。
图3．负调控枢纽基因的PPI网络。(一)核心PPI网络的置信度为中等。(B)一个由MCODE筛选的重要模块。节点的不同颜色和大小代表不同的程度。节点越大越亮，度数越大。
关键基因的验证
然后，通过ROC曲线分析和AUC值确定关键基因的诊断价值。如表1而且补充图S2-S43个数据集中10个关键基因的AUC均大于0.75，其中GSE8479中NADH:泛素氧化还原酶亚基B8 (NDUFB8)的AUC最大为0.9646。结果表明，这些关键基因对骨骼肌减少症的早期诊断具有较好的准确性。
表1．三个数据集中关键基因的AUC值。
转录因子-关键基因网络的构建
我们利用ChEA3平台和hTFtarget数据库预测关键基因的关键转录因子。结果有75个交叉转录因子富集(补充表S2)．如图4预测25个关键基因中有20个基因受阴阳1号(YY1)调控。
图4．TF-key基因网络。节点的不同颜色和大小代表不同的程度。节点越大越亮，度数越大。
microRNA-key基因网络的构建
利用在线数据库starBase和multiir软件包分别对关键基因的miRNAs进行了鉴定，其中starBase鉴定出493个候选miRNAs, multiir鉴定出583个候选miRNAs。为了提高精度，我们选择了每种方法的结果的交集(补充表S3)．需要注意的是，线粒体核糖体蛋白S31 (MRPS31)、NADH:泛素氧化还原酶亚基A9 (NDUFA9)、NDUFB8和肽酶、线粒体处理亚基β (PMPCB)交叉后均无对应的miRNA。最终共获得139个miRNAs，构建miRNA-key基因网络，如图所示图5．此外，该流程图亦列明我们研究中所有重要和重要的程序(图6)，而缩略语则载于补充缩略语表(补充表S4)．
图5．miRNA-key基因网络。不同颜色的节点代表不同的基因或miRNAs。黄色代表miRNA，蓝色代表关键基因。
图6．分析流程图。
讨论
肌肉减少症在老年人中很常见。其特征是随着正常年龄的增长，骨骼肌质量、质量和力量的进行性和全身性退行性丧失(Wiedmer等人，2021年)．骨骼肌减少症的发病机制复杂，寻找能够准确有效地用于骨骼肌减少症诊断、治疗或预后评估的新型特异性分子标记似乎很困难。随着组学技术和生物信息学技术的发展，为识别新的靶点提供了新的机会，以帮助我们理解肌少症的病理生理学。
在本研究中，我们基于GSE117525和GSE8479数据集构建了WGCNA，以识别肌少症的共表达基因和可能的生物学通路。GSE117525中绿色和绿松石模块和GSE8479中绿色和黑色模块与衰老最负相关。功能分析显示，两个数据集中负相关模块之间的重叠基因显著参与了细胞呼吸相关的生物学过程和途径，包括NADH到泛素酮、产热、TCA循环和OXPHOS。然后确定与OXPHOS和线粒体核糖体蛋白相关的基因为关键基因。YY1和其他75个转录因子可能在调控关键基因的表达中发挥重要作用。此外，mirna作为转录后基因表达调控的重要调控因子，预测了与关键基因相关的mirna -关键基因网络，可能有助于探索肌少症的病理机制。
我们的GO/KEGG结果表明，线粒体功能障碍在肌少症的病理过程中起着重要作用。随着年龄的增长，骨骼肌中线粒体产生能量的能力下降，尤其是在需要最大表现时(Gonzalez-Freire等人，2018)．NAD下降被认为是一种可能的机制。作为氧化还原反应的辅酶，NAD处于能量代谢的中心，因为NAD与NADH一起参与TCA循环和电子转运通道，需要一个最佳的NAD/NADH比值才能有效地进行线粒体代谢(纳瓦斯和Carnero, 2021年)．NAD水平的下降与许多与衰老相关的疾病有关，包括认知能力下降、代谢性疾病、肌肉减少症和虚弱(Covarrubias等人，2021年)．研究发现，线粒体氧化能力和NAD生物合成在不同种族的人的骨骼肌减少(Migliavacca等人，2019)，通过消融烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)介导的NAD挽救降低NAD水平可导致成年小鼠进行性肌肉退行性变(弗雷德里克等，2016)．此外，提高老龄小鼠的NAD(+)水平可以通过sirtuin-1 (SIRT1)依赖的方式恢复年轻小鼠的线粒体功能(戈麦斯等人，2013)．因此，靶向NAD代谢已成为一种潜在的治疗方法，以改善骨骼肌减少症，延长人类的健康跨度和寿命。
nadh -泛素氧化还原酶(complex I)作为线粒体呼吸链中第一个也是最大的复合体，在线粒体ATP合成中起着重要作用。它可以通过从NADH释放电子并将电子转移到泛素酮上，从而驱动质子在线粒体内膜上的易位。有趣的是，NADH-泛素氧化还原酶(NDUF)家族的一些成员在我们的研究中被确定为关键基因，包括NADH:泛素氧化还原酶亚基A2 (NDUFA2)， NADH:泛素氧化还原酶亚基A6 (NDUFA6)， NDUFA9, NADH:泛素氧化还原酶亚基AB1 (NDUFAB1)， NADH:泛素氧化还原酶亚基B10 (NDUFB10)， NADH:泛素氧化还原酶亚基B3 (NDUFB3)， NADH:泛素氧化还原酶亚基B5 (NDUFB5)和NDUFB8，使该基因家族成为未来研究和生物标志物开发的重要候选基因。这些基因的突变可能导致复合物I缺乏，这是OXPHOS系统最常见的缺陷之一。复合物I缺乏可导致高能量需求器官的损伤，并参与癌症、衰老和神经退行性疾病的发病机制(Fiedorczuk和Sazanov, 2018年)．一项研究发现，NDUFAB1是线粒体能量和ROS代谢的关键调控因子，它可以有效增强线粒体生物能学，同时限制ROS的产生(候等，2019)．此外，衰老相关的NDUFA6、NDUFA9、NDUFB5、NDUFB8和NADH:泛素氧化还原酶核心亚基S2 (NDUFS2)表达的降低与衰老心脏中OXPHOS活性的下降相关(Emelyanova等人，2018)．总之，我们的研究结果表明，编码复合体I的基因对正常的OXPHOS过程至关重要，它们可能是预防肌少症的新的线粒体靶点。
除了NDUF家族外，许多线粒体核糖体蛋白(MRPs)也被确定为本研究的关键基因。线粒体核糖体(mitoribosomes)由一个由30个MRP基因编码的小的28S亚基和一个由52个MRP基因编码的大的39S亚基组成。它们参与了人类OXPHOS系统所有13个线粒体DNA (mtDNA)编码蛋白亚基的合成。这些蛋白质的功能障碍不仅会损害线粒体蛋白质的翻译，还会导致原发性线粒体呼吸链活性缺陷和临床疾病，如神经退行性疾病(洛佩兹·桑切斯等人，2021年)、炎症性疾病(Gopisetty和Thangarajan, 2016)以及老化(Molenaars等人，2020年)．一项研究发现，多巴胺治疗帕金森病时，MRPL49蛋白水解过程发生改变。Lualdi等人，2019年)．此外，降低MRPL12表达可降低近端小管上皮细胞线粒体OXPHOS (Gu等人，2021年)．总之，mrp对呼吸是不可或缺的，但其生物学功能尚不清楚，需要进一步研究。
在本研究中，我们构建了一个TF-mRNA网络，以了解肌少症的潜在机制。结果，YY1被筛选为最重要的TF。当骨骼肌卫星细胞中YY1缺失时，急性损伤诱导的肌肉修复被阻断，导致肌肉营养不良(陈等人，2019)．在另一项研究中，肌肉特异性敲除Yy1可能导致线粒体形态和氧化功能的缺陷(Blättler等，2012)．从机制上讲，YY1缺失或其在K392/K393位点的抑制乙酰化可能会影响能量代谢，因为线粒体复合体I基因直接与YY1 (Perekatt等人，2014年；成瘾者等人，2022年)．值得注意的是，一项研究发现，YY1在老年人中显著上调(Zampieri等人，2015)， YY1被认为是转录抑制因子和激活因子(Kawamura等人，2021年)．在增殖阶段，YY1可能抑制线粒体的功能，但在分化阶段，它转向激发线粒体和OXPHOS (Blättler等，2012)．YY1的功能尚不清楚，但YY1在不同时期对线粒体的双向调控可能是调节肌肉发育和衰老的重要机制。其他转录因子，如干扰素调节因子1 (IRF1) (巴伦等，2011年)、活化转录因子3 (ATF3) (Lim等人，2006)， creb1 (Franko等人，2008年)，也被证明参与调节线粒体蛋白编码基因的表达在肌发生和线粒体内稳态。
MiRNAs是转录后调节特定基因的基因调节器。越来越多的研究表明，mirna通过靶向和阻止特定mrna的翻译，在骨骼肌生理学中发挥着重要作用。研究发现，miR-127和miR-434-3p在大多数老龄小鼠肌肉中普遍下调(李和康，2022年)．此外，miR-101与虚弱综合征相关(Carini等人，2022年)和阿尔茨海默氏症(Barbato等人，2020年)．有研究发现miR-101a/b可抑制p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、干扰素- γ (ifn - γ)和Wnt通路，增强CCAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)通路，从而抑制成肌细胞分化(刘等人，2021年)．此外，miR-101-3p对mtDNA转录和琥珀酸脱氢酶复合体亚基C (SDHC)亚基的组装具有调节作用，这对复合体II的生物发生(Ziemann等，2022年)．综上所述，miRNAs在OXPHOS和线粒体代谢的调控中发挥着至关重要的作用，为解读肌少症和年龄相关疾病的关键分子途径提供了新的见解。
最后，本研究存在以下几个不足之处:1)我们的研究仅限于对以往数据的处理，要求在活的有机体内而且在体外实验验证了结果。2)由于重叠的正向调控基因较少，我们无法识别KEGG通路及其关键基因。
结论
在本研究中，OXPHOS和MRPs相关基因被认为是与骨骼肌衰老关系最密切的基因。我们还发现了相关的tf和miRNAs，它们可能通过调控线粒体相关基因的表达参与肌少症的发病和治疗。总之，我们的研究结果将有助于更好地理解线粒体在肌少症病理生理中的作用。需要进一步的机制研究和更多的证据来验证这些结果和证明机理。
数据可用性声明
本研究中提出的原始贡献已列入文章/补充材料，可向通讯作者查询。
作者的贡献
世界妇联协助数据采集和文章起草;GK和YH提供技术支持;YF为研究设计和监督做出了贡献。所有的作者都同意这个手稿。
资金
本研究得到上海市卫生系统重点薄弱学科(临床营养学)项目(No. 2019ZB0102)资助。
利益冲突
作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。
出版商的注意
本文中表达的所有主张仅代表作者的观点，并不代表其附属组织的观点，也不代表出版商、编辑和审稿人的观点。任何可能在本文中进行评估的产品，或可能由其制造商做出的声明，都不得到出版商的保证或认可。
补充材料
本文的补充材料可在以下网址找到://www.gosselinpr.com/articles/10.3389/fgene.2022.975886/full#supplementary-material
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关键词:肌少症，线粒体，转录因子，miRNA, WGCNA
引用:付伟，Kadeer G，何燕，冯燕(2022)线粒体相关基因潜在转录因子和mirna对肌少症的调控网络。前面。麝猫。13:975886。doi: 10.3389 / fgene.2022.975886
收到:2022年7月26日;接受:2022年8月22日;
发表:2022年9月12日。
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