代谢组学和转录组学分析揭示了牙鲆幼鱼的反应机制(gydF4y2BaParalichthys olivaceusgydF4y2Ba)转化为亚致死甲基汞gydF4y2Ba
中华任gydF4y2Ba
1 *gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
Junhao宁gydF4y2Ba2gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
梁曹gydF4y2Ba
3、4gydF4y2Ba，gydF4y2Ba大连刘gydF4y2Ba3、4gydF4y2Ba，gydF4y2BaJunfei詹gydF4y2Ba1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
Zhikang王gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
君宝余gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba
Jisong杨gydF4y2Ba
1gydF4y2Ba而且gydF4y2BaZhenbo LvgydF4y2Ba1 *gydF4y2Ba
- 1gydF4y2Ba鲁东大学海岸生态高级研究院，烟台gydF4y2Ba
- 2gydF4y2Ba中国科学院烟台海岸带研究所，烟台gydF4y2Ba
- 3.gydF4y2Ba海洋生态与环境科学实验室，青岛海洋科学与技术国家实验室，青岛gydF4y2Ba
- 4gydF4y2Ba中国科学院海洋研究所海洋生态与环境科学重点实验室，青岛gydF4y2Ba
虽然甲基汞(MeHg)已被公认为是一种典型的重金属，对鱼类的各种生命过程都有巨大的危害，但海洋早期生命阶段鱼类(ELSs)对甲基汞的响应机制尚不清楚。本研究采用基于非靶向液相色谱-质谱(LC-MS)的代谢组学和转录组学方法，探讨牙鲆幼鱼的反应机制(gydF4y2BaParalichthys olivaceusgydF4y2Ba)与MeHg长期亚致死暴露(0和1.0 μg LgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba；30 d)。暴露后，牙鲆生长参数显著降低。肝脏组织的代谢组和转录组分析显示，生物通路和鉴定的生物标志物(约2502个基因和16个次生代谢物)存在明显差异。差异表达显著的基因及其富集途径主要与免疫应答、氧化应激、脂类代谢、糖代谢、氨基酸和核苷酸代谢以及蛋白质过程的调控有关，而次生代谢产物主要富集于色氨酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、亚油酸代谢和谷胱甘肽代谢。此外，利用多组学方法探讨了MeHg胁迫下关键通路的响应机制。在这方面，只有57个DEGs和6个次生代谢物在7个途径显著富集，构成了一个完整的调控网络，包括谷胱甘肽代谢、甲状腺激素合成、亚油酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、色氨酸代谢途径、血清素能突触和非洲锥虫病。综上所述，我们可以推测抗氧化功能、脂质代谢、神经系统和氨基酸代谢是对MeHg应激反应更为敏感的靶点，这有助于深入了解MeHg暴露下鱼类在ELSs中的响应机制。这些确定的生物标记物也可广泛用于污染物的毒理学研究和生态风险监测。gydF4y2Ba
1介绍gydF4y2Ba
汞对生态环境和人类健康构成巨大威胁。一般来说，生态系统中的汞化合物主要来自人为来源，如工业排放、采矿、废物燃烧和农业材料(gydF4y2BaRen等人，2019bgydF4y2Ba)．汞一旦进入水生生态系统，可通过甲基化微生物的甲基化过程不断转化为甲基汞(MeHg) (gydF4y2Ba袁等，2019gydF4y2Ba)．虽然海水中甲基汞的浓度(0.02-0.625 ng LgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)或沉积物(0.007-45.1 ng ggydF4y2Ba－1gydF4y2Badw)处于较低水平，海水中总汞(THg)水平为0.25-2500 ng LgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)或沉积物(2.7-4700 ng ggydF4y2Ba－1gydF4y2Badw)高于MeHg (gydF4y2Ba曹等人，2020gydF4y2Ba)．此外，可吸收甲基汞很容易被水生生物吸收，然后沿食物网转移，最后在高营养生物(特别是掠食性鱼类物种)中生物放大，达到很高的水平gydF4y2Ba4gydF4y2Ba－10gydF4y2Ba7gydF4y2Ba鱼类组织中的甲基汞含量是海水的2倍(gydF4y2BaStein等人，1996年gydF4y2Ba)．甲基汞作为一种广为人知的神经毒素和内分泌干扰物，可对细胞大分子、抗氧化系统、免疫功能、神经或内分泌系统等许多生物过程，甚至生长、发育和生殖等重要生命过程造成损害，在各种文献中均有详细阐述(gydF4y2Ba切卡特利等人，2010年gydF4y2Ba；gydF4y2BaFretham等人，2012gydF4y2Ba；gydF4y2Ba多斯·桑托斯等人，2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba吴等，2018gydF4y2Ba)及我们以往的研究(gydF4y2BaRen等人，2019agydF4y2Ba；gydF4y2BaRen等人，2019bgydF4y2Ba；gydF4y2Ba任等人，2020年gydF4y2Ba)．迄今为止，研究人员在研究被试动物特别是淡水鱼对甲基汞的反应机制方面做了大量工作，但尚未完全掌握这一机制(gydF4y2BaBrandão等，2015gydF4y2Ba；gydF4y2Ba德马可等人，2022年gydF4y2Ba)．此外，处于早期生命阶段的海鱼对各种污染物(gydF4y2BaRen等人，2019bgydF4y2Ba；gydF4y2Ba任等人，2020年gydF4y2Ba)，这对研究海洋鱼类对甲基汞的响应机制具有重要意义。与此同时，关于甲基汞对鱼类毒性的实验室研究设定了较高的暴露剂量(超过10 μg L)gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)，这并不能反映自然水生生态系统中鱼类的真实生理反应。因此，有必要研究ELSs中海洋鱼类对MeHg胁迫的调控机制。gydF4y2Ba
随着新一代测序技术的快速发展，组学或多组学分析被广泛应用于揭示鱼类对汞化合物(特别是甲基汞)的响应机制。例如大西洋鳕鱼的转录组分析(gydF4y2BaGadus morhuagydF4y2Ba)显示氧化应激通路相关基因显著富集，且编码氨基酸、脂肪酸和葡萄糖代谢相关酶的基因数量不成比例(gydF4y2BaYadetie等人，2013gydF4y2Ba)．此外，象牙中显著差异表达基因(DEGs)gydF4y2BaBrosme BrosmegydF4y2Ba)主要与蛋白质折叠、脂肪生成、notch信号通路和脂质代谢相关(gydF4y2BaOlsvik等人，2021年gydF4y2Ba)．至于mehg暴露鱼的代谢组学分析，gydF4y2Ba朱等人(2019)gydF4y2Ba发现与酪氨酸代谢紊乱、淀粉和蔗糖代谢紊乱、神经递质和氧化应激相关的代谢物显著富集。甲基汞对金灰鲻鱼膜稳定/降解/修复过程、渗透调节、能量代谢、基因表达和抗氧化保护均有不良影响(gydF4y2Ba莉莎auratagydF4y2Ba)在受污染的野外地区(gydF4y2BaBrandão等，2015gydF4y2Ba)．此外，在鳃组织中离子渗透调节过程的紊乱最为突出，而在产能代谢途径、蛋白质分解代谢、膜稳定过程和抗氧化防御系统的改变方面也发现了不同程度的损伤gydF4y2BaChelon auratusgydF4y2Ba（gydF4y2Ba德马可等人，2022年gydF4y2Ba)．此外，多组学技术也用于毒理学研究，以讨论受试生物对不同污染物的复杂反应机制(gydF4y2Ba黄等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2Baortizs - villanueva等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2BaTeng等，2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba庞等人，2021年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba王等人，2022年gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
比目鱼(gydF4y2BaParalichthys olivaceusgydF4y2Ba)是一种重要的渔业物种，广泛分布于东亚国家的沿海水域，但近几十年来其资源下降严重，环境污染(尤其是重金属污染)是重要原因。我们最近的研究表明，水中MeHg暴露会对牙鲆的抗氧化防御、免疫功能和许多其他生命过程造成压力，并被证明对MeHg敏感。例如，暴露在13 μg L以上gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba，使牙鲆胚幼虫形态畸形和死亡率增加，生长和吸收率降低(gydF4y2BaRen等人，2019agydF4y2Ba)．MeHg (0 ~ 10.0 μg L)暴露35 dgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶活性以及抗氧化剂相关基因的表达(gydF4y2BagpxgydF4y2Ba，gydF4y2BagrgydF4y2Ba而且gydF4y2Ba猫gydF4y2Ba)显著诱导或上调对脂质过氧化水平升高的防御作用。此外，牙鲆幼虫对MeHg暴露的免疫反应也很活跃，溶菌酶和免疫球蛋白M或其相关基因的活性呈现相反的趋势(gydF4y2BaRen等人，2019bgydF4y2Ba)．此外，0 ~ 20.0 μg L对牙鲆幼鱼具有组织特异性抗氧化防御作用gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba甲基汞接触(gydF4y2Ba任等人，2020年gydF4y2Ba)．然而，这些抗氧化防御和免疫反应或其他发育系统的反应机制仍需深入研究。本研究采用转录组学和代谢组学技术，挖掘牙鲆幼鱼对MeHg的响应的DEGs、改变的次生代谢产物及其富集途径，最终揭示其对MeHg的响应机制。gydF4y2Ba
2材料与方法gydF4y2Ba
2.1鱼的维护和测试协议gydF4y2Ba
从山东省黄海渔场采集了100条左右健康、大小均匀的鲆幼鱼。在接触甲基汞之前，这些幼鱼被驯化在一个2米的流动池中gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)用过滤过的海水进行为期一周的试验。海水主要化学参数为pH 7.98±0.13，盐度34.0±0.0 psu，溶解氧7.0±0.4，碱度2.23±0.01 mmol/dmgydF4y2Ba3.gydF4y2Ba水温为19.17±1.53℃，光照范围为12L:12D。用商业颗粒饲料(中国安丘市三通中心饲料有限公司)，每天喂鱼三次，饲料重量为体重的5%。在此期间，在通过循环水装置进行第一次喂食之前，每天上午8点将脸和未食用饲料从水箱中取出。通过连续的鼓气系统轻轻进行曝气。gydF4y2Ba
驯化后将15条大小相近的幼鱼移入每个实验池(300L，聚乙烯)，随机选取20条幼鱼分别测量鱼长和湿重，取其平均值为初始长度gydF4y2BalgydF4y2Ba0gydF4y2Ba(18.8±0.44 cm)gydF4y2BaWgydF4y2Ba0gydF4y2Ba(95.0±0.77 g).在不喂食的情况下在这些槽中驯化24 h。然后，将鱼暴露于空白对照(0 μg L)gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)或1.0 μg L的甲基汞溶液gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba每组3个重复。总的来说，1.0 μg LgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba实验证明MeHg浓度对牙鲆在ELSs中的亚致死能力较弱，但对牙鲆复杂的生命过程有不良影响(gydF4y2BaRen等人，2019agydF4y2Ba；gydF4y2BaRen等人，2019bgydF4y2Ba；gydF4y2Ba任等人，2020年gydF4y2Ba)．因此，我们将此浓度作为暴露剂量，以探讨牙鲆在亚致死MeHg暴露下对ELSs的响应机制gydF4y2Ba通过。gydF4y2Ba每个罐中倒入200 L的试验溶液。分析试剂CHgydF4y2Ba3.gydF4y2BaClHg (CAS No: 11509-3;纯度≥99.5%;在去离子水中溶解，得到原液(10.0 mg L)gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)，用200 L过滤过的海水(水质与驯化期相同)稀释，得到理想的甲基汞浓度(1.0 μg L)gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)。对照组向水族箱中注入200 L未受污染的海水，与驯化期相同。对照组的海水和甲基汞组的溶液每天用相同浓度的新配制的溶液完全更新。暴露期间(30 d)，海水和饲养管理与鱼类驯化时相同。gydF4y2Ba
2.2取样和鱼类生长的测定gydF4y2Ba
试验结束时，每个实验池随机抽取8只幼鱼，对其进行称重(gydF4y2BaWgydF4y2BaTgydF4y2Ba)和测量(gydF4y2BalgydF4y2BaTgydF4y2Ba)分析比增长率的生长参数(gydF4y2Ba岩石gydF4y2Ba)和条件因子(gydF4y2BaCFgydF4y2Ba),分别。前者的计算公式为:gydF4y2Ba岩石gydF4y2BalgydF4y2Ba= (egydF4y2BaggydF4y2Ba- 1) × 100%，其中gydF4y2BaggydF4y2Ba= (lngydF4y2BalgydF4y2BaTgydF4y2Ba- - - - - - lngydF4y2BalgydF4y2Ba0gydF4y2Ba) /gydF4y2BatgydF4y2Ba,在那里gydF4y2BatgydF4y2Ba为试验期(30 d)。gydF4y2BaCFgydF4y2Ba由其他公式计算:gydF4y2Ba．gydF4y2Ba
测定生长指标后，将鱼麻醉在20克(m)的梅塔卡因(MS-222)溶液中gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba）gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba，然后将肝组织分离出来，用冰冷的生理盐水冲洗。在这些操作之后，采样的肝组织立即被转移到无rnase微管中，并储存在液氮中，直到进行分析。在采样期间，所有工具都经过消毒，采样过程一般是快速的，以避免其他环境因素的污染。试验方案是根据《实验动物条例-动物福利伦理审查指南》(gydF4y2Ba中国国家标准化管理委员会，2018gydF4y2Ba)，并获得山东鲁东大学动物实验伦理委员会的批准。gydF4y2Ba
2.3转录组分析gydF4y2Ba
2.3.1 mRNA文库构建及测序gydF4y2Ba
从每个实验池中取一只幼鱼的肝组织(约1g湿重)进行高通量RNA-seq分析。首先，按照制造商程序使用TRIzol试剂(Invitrogen，美国)分离总RNA。然后，使用NanoDrop ND-1000 (NanoDrop, Wilmington, DE, USA)定量每个样品的RNA含量，同时使用Bioanalyzer 2100 (Agilent, CA, USA)评估RNA完整性，并通过电泳确认。然后，通过SuperScript™II逆转录酶(Invitrogen, cat。1896649,美国)。最后，我们在Illumina Novaseq™6000 (LC-Bio科技有限公司，杭州，中国)上按照供应商推荐的方案进行了2 × 150bp对端测序(PE150)。按照上述步骤，本研究共构建了6个序列库(2组，每组3个重复)。gydF4y2Ba
2.3.2转录本定量及差异表达分析gydF4y2Ba
序列分析后的原始数据格式为FASTQ。使用Cutadapt软件去除含有适配器污染的原始读数。在去除低质量碱基和未确定碱基后，我们使用HISAT2软件将reads映射到基因组。使用带有默认参数的StringTie组装每个示例的映射读取。然后，将所有样本的所有转录组合并，使用gffcompare软件重建一个综合转录组。生成最终转录组后，使用StringTie和Ballgown通过计算FPKM (Fragments Per Kilobase Per Million)来估计所有转录本的表达水平。选择折叠变化为> 2或折叠变化< 0.5和的deggydF4y2BapgydF4y2Ba值< 0.05，然后分析GO(基因本体)富集(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)和KEGG(京都基因与基因组百科全书)(gydF4y2BapgydF4y2Ba差异均< 0.05)。gydF4y2Ba
2.3.3实时荧光定量PCR实验验证gydF4y2Ba
为了验证转录组学分析的结果，选取6个DEGs进行实时定量PCR (qRT-PCR)分析。这些基因包括gydF4y2Bapla2g1bgydF4y2Ba，gydF4y2Baacat2gydF4y2Ba，gydF4y2Bagpx3gydF4y2Ba，gydF4y2Bakyat1gydF4y2Ba，gydF4y2BagclcgydF4y2Ba而且gydF4y2Baaldh9a1gydF4y2Ba．qRT-PCR分析选择18S-rRNA作为内参基因。用于qRT-PCR分析的引物列于gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba．首先，使用Trizol试剂盒(Invitrogen, Carlsbad, USA)将每个容器中的肝脏组织均质提取总RNA。cDNA合成和qRT-PCR操作遵循TUREscript 1st Stand cDNA synthesis Kit (Aidlab, Beijing, China)和SYBR手册gydF4y2Ba®gydF4y2Ba绿色Supermix (DF，中国)套装。反应在分析tikjena- qtower 2.2 qPCR分析仪(德国)上进行。所选基因的相对表达量根据2gydF4y2Ba−ΔΔCTgydF4y2Ba方法(gydF4y2BaLivak和Schmittgen, 2001gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba用于qRT-PCR分析的目标基因的正向(F)和反向(R)引物信息。gydF4y2Ba
2.4代谢组学分析gydF4y2Ba
2.4.1代谢物提取gydF4y2Ba
选择约200 mg的肝脏样品(每组6个)，用于液氮研磨。然后用120 μL预冷的50%甲醇均质器提取样品。在4 000 g离心20分钟后，将上清转移到新的96孔板中，在-80℃保存，然后进行液相色谱-质谱(LC-MS)分析。另外，将每种提取液分别加入10 μL制备池质量控制(QC)样品。gydF4y2Ba
2.4.2 LC-MS分析gydF4y2Ba
所有样品均采用LC-MS系统按机器指令采集。首先，所有色谱分离都使用ExionLC系统(SCIEX, Framingham, MA, USA)进行。采用ACQUITY UPLC T3色谱柱(100 mm × 2.1 mm, 1.8 μm, Waters, UK)进行反相分离。柱式烘箱保持在35°C。流速为0.4 ml/min，流动相为溶剂A(水，0.1%甲酸)和溶剂B(乙腈，0.1%甲酸)。梯度洗脱条件设置为:0~0.5 min, 5% B;0.5~7 min, 5% ~ 100% B;7~8 min, 100% B;8~8.1 min, 100% ~ 5% B;8.1~10 min, 5% b。每个样品的进样量为4 μL。 A high-resolution tandem mass spectrometer TripleTOF5600plus (SCIEX, Framingham, MA, USA) was used to detect metabolites eluted form the column. The Q-TOF was operated in both positive and negative ion modes. In order to evaluate the stability of the LC-MS during the whole acquisition, a quality control sample (Pool of all samples) was acquired after every 10 samples.
2.4.3 LC-MS数据处理gydF4y2Ba
用XCMS软件对采集到的MS数据进行峰提取、峰分组、保留时间校正、第二峰分组、同位素和加合物注释等预处理。LC-MS原始数据文件转换为mzXML格式，然后通过R软件实现的XCMS、CAMERA和metaX工具箱进行处理。结合保留时间(RT)和m/z数据对每个离子进行识别。记录每个峰值的强度，生成一个三维矩阵，其中包含任意指定的峰值指数(保留时间-m/z对)、样品名称(观察值)和离子强度信息(变量)。通过在线KEGG和人类代谢组数据库(HMDB)，将样品的分子质量数据(m/z)与数据库中的分子质量数据进行匹配，对代谢产物进行注释。gydF4y2Ba
利用metaX对峰值强度数据进行进一步的预处理。将不足50%的QC样本或80%的生物样本中检测到的特征去除，其余缺失值的峰用k-最近邻算法进行计算，进一步提高数据质量。利用预处理后的数据集进行主成分分析(PCA)，进行离群值检测和批处理效果评价。基于质量控制的鲁棒局部加权回归(黄土)信号校正拟合质量控制数据的注射顺序，以减少信号强度随时间的漂移。此外，计算所有QC样品的代谢特征的相对标准偏差，然后去除那些> 30%。的gydF4y2BapgydF4y2Ba使用错误发现率(FDR)调整多次测试的值。VIP(投影重要变量)临界值1.0用于选择重要特征。MeHg处理组与对照组之间产生显著差异的代谢物的测定应同时满足以下要求:fold-change≥2或≤0.5;gydF4y2BapgydF4y2Ba值≤0.05,VIP≥1。gydF4y2Ba
2.5代谢组与转录组的整合分析gydF4y2Ba
deg和显著变化的次生代谢物被用于综合分析。采用Spearman方法分析对照组和meg治疗组的代谢组和转录组数据整合的相关系数。显著改变了生物通路gydF4y2BapgydF4y2Ba筛选出小于0.05且至少包含1个基因和1个代谢物的值，并进行鉴定，以揭示牙鲆幼鱼对亚致死甲基汞暴露的关键生物学通路的响应机制。gydF4y2Ba
2.6统计分析gydF4y2Ba
采用单因素方差分析(One-way ANOVA)检测对照组与meg处理组对牙鲆幼鱼生长参数是否存在显著差异。所有统计分析均采用SPSS软件(SPSS 22.0版本)进行，差异显著值设为gydF4y2Bap
3的结果gydF4y2Ba
3.1鱼类生存和生长gydF4y2Ba
试验结束时，对照组无鱼死亡(成活率100%)，1.0 μg L有2条鱼死亡gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba甲基汞处理(96.67%)。此外，增长参数包括gydF4y2BaWgydF4y2BaTgydF4y2Ba(99.0±1.31 g)，gydF4y2BalgydF4y2BaTgydF4y2Ba(21.8±0.58 cm)gydF4y2Ba岩石gydF4y2BalgydF4y2Ba(0.49±0.09% dgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba)均显著低于对照组(gydF4y2BaWgydF4y2BaTgydF4y2Ba: 121.0±7.90 g，gydF4y2BalgydF4y2BaTgydF4y2Ba: 23.2±0.17 cmgydF4y2Ba岩石gydF4y2BalgydF4y2Ba: 0.70±0.03%gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba；单向方差分析,gydF4y2Bap
3.2甲基汞暴露下牙鲆幼鱼的转录组学研究gydF4y2Ba
3.2.1氧化石墨烯富集分析gydF4y2Ba
MeHg暴露后，共增加了3889种氧化石墨烯(gydF4y2Ba表S1gydF4y2Ba)，其中，当阈值设置为时，显著筛选出330个条目gydF4y2Bap
图1gydF4y2Ba甲基汞暴露下牙鲆幼鱼显著差异表达基因Go富集(生物过程前25位、细胞成分前15位、分子功能前10位)gydF4y2Ba
3.2.2 KEGG富集分析gydF4y2Ba
KEGG富集分析显示，MeHg暴露后显著富集59条通路，主要与免疫反应、氧化应激、脂质代谢、糖代谢、氨基酸和核苷酸代谢以及蛋白质过程的调节有关(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)．例如，与免疫反应相关的通路包括吞噬体(DEGs数量为75个)、细胞因子-细胞因子受体相互作用(46个)、toll样受体信号通路(34个)等。而抗氧化防御的相关途径包括内质网蛋白处理(64)、过氧化物酶体(27)、视黄醇代谢(21)、细胞色素P450对异种生物的代谢(10)等。具体来说，脂类或糖代谢相关途径占据了这些KEGG途径的很大一部分，如脂类代谢的甘油脂代谢(23)、类固醇生物合成(22)、类固醇激素生物合成(21)、亚油酸代谢(15)，糖代谢的糖酵解/糖异生(26)、半乳糖代谢(19)、淀粉和蔗糖代谢(19)、果糖和甘露糖代谢(17)。此外，氨基酸或核苷酸代谢的相关途径包括氨基酸的生物合成(28)、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢(15)、嘌呤代谢(50)和嘧啶代谢(27)。此外，在KEGG富集分析中还观察到蛋白质过程调控的几种途径，如内质网蛋白质加工(64)、蛋白质消化和吸收(31)、蛋白质输出(6)。此外，其他疾病相关途径也对MeHg暴露有积极反应，包括沙门氏菌感染(27)、朊病毒疾病(7)和哮喘(2)(gydF4y2Ba表S2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图2gydF4y2BaKEGG富集通路(前20位，gydF4y2Bap
3.2.3显著差异表达基因分析gydF4y2Ba
与对照组相比，meg处理组共检测到2502个DEGs，其中下调基因1139个，上调基因1363个(gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)．分层聚类分析显示这些差异显著(前100名)(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)，下调的DEGs显著富集于氧化应激、先天免疫系统或氨基酸代谢相关通路，如过氧化物酶体、视黄醇代谢、吞噬体、精氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或组氨酸代谢。然而，DEGs的上调显示了复杂的生物途径的改变，包括糖代谢或脂类代谢途径，如果糖和甘露糖代谢(gydF4y2Bapfkfb3gydF4y2Ba)、PPAR信号通路(gydF4y2Bafabp1gydF4y2Ba)、甘油脂代谢(gydF4y2Bapnpla2gydF4y2Ba)、类固醇生物合成(gydF4y2Bansdh1gydF4y2Ba，gydF4y2Basc5dgydF4y2Ba，gydF4y2BaebpgydF4y2Ba，gydF4y2Batm7sf2gydF4y2Ba，gydF4y2BasqlegydF4y2Ba，gydF4y2BalssgydF4y2Ba，gydF4y2Bamsmo1gydF4y2Ba)等等。一些上调的deg，包括gydF4y2Bapdia4gydF4y2Ba，gydF4y2Bapdia6gydF4y2Ba，gydF4y2Badnajb11gydF4y2Ba而且gydF4y2Bahsp90b1gydF4y2Ba，与内质网的蛋白质加工有关。此外，多数上调的DEGs，如gydF4y2BafdpsgydF4y2Ba，gydF4y2Bahmgcs1gydF4y2Ba，gydF4y2Baidi1gydF4y2Ba而且gydF4y2BahmgcrgydF4y2Ba(富含萜类主干生物合成)，gydF4y2BablvragydF4y2Ba(卟啉和叶绿素代谢)，gydF4y2Baslc4a10gydF4y2Ba(胰腺分泌),gydF4y2BacdagydF4y2Ba(嘧啶代谢)和gydF4y2Bacreld2gydF4y2Ba(吞噬体)也对MeHg有积极反应，以维持比目鱼的一般生长或发育。gydF4y2Ba
图3gydF4y2BaMeHg处理组和对照组显著差异表达基因(DEGs)的火山图，包括DEGs上调和DEGs下调。gydF4y2Ba
图4gydF4y2Ba甲基汞暴露后牙鲆幼鱼显著差异表达基因(前100)的层次聚类分析。gydF4y2Ba
为了进一步验证转录组学分析的结果，我们选择了6个DEGs通过qRT-PCR分析来量化它们的表达趋势模式。本研究中使用的各种引物的效率都进行了不少于两次的测试。这些测试基因(gydF4y2Baacat2gydF4y2Ba，gydF4y2Bapla2g1bgydF4y2Ba，gydF4y2Bagpx3gydF4y2Ba，gydF4y2BagclcgydF4y2Ba，gydF4y2Bakyat1gydF4y2Ba，gydF4y2Baaldh9a1gydF4y2Ba的表达趋势与RNA-Seq分析结果相似(gydF4y2Ba图S1gydF4y2Ba)．的表达式gydF4y2Baacat2gydF4y2Ba，gydF4y2Bagpx3gydF4y2Ba，gydF4y2Bakyat1gydF4y2Ba(上调)和gydF4y2Bapla2g1bgydF4y2Ba，gydF4y2BagclcgydF4y2Ba，gydF4y2Baaldh9a1gydF4y2Ba(下调)对MeHg敏感，但表现出相反的表达趋势。gydF4y2Ba
3.3甲基汞暴露下牙鲆幼鱼次生代谢物的变化gydF4y2Ba
经代谢组学分析，共检测到10251个离子，其中233个主要代谢物(ESI)gydF4y2Ba+gydF4y2Ba: 184;应急服务国际公司gydF4y2Ba-gydF4y2Ba: 49)与对照组比较差异有统计学意义(gydF4y2Ba表S3gydF4y2Ba)．从这233种初级代谢物中筛选出的次级代谢物中，只有16种代谢物化合物(ESIgydF4y2Ba+gydF4y2Ba: 12个;应急服务国际公司gydF4y2Ba-gydF4y2Ba: 4) meg治疗组与对照组差异显著(gydF4y2Ba表S4gydF4y2Ba)，它们附着在脂类及类脂分子、有机酸及其衍生物、有机杂环化合物、有机氧化合物和苯类(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)．gly-phe、pheo -thr和喹硫平显著升高，焦谷氨酸、花生酸和牛去氧胆酸显著降低。而在7种代谢途径中，只有6种次生代谢物显著富集，主要包括色氨酸代谢(L-kynurenine、5-羟基吲哚乙酸)、谷胱甘肽代谢(氧化谷胱甘肽、焦谷氨酸)、不饱和脂肪酸生物合成(亚油酸、花生酸)和亚油酸代谢(亚油酸)(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
图5gydF4y2Ba二级代谢产物热图显示甲基汞处理组与对照组在牙鲆幼鱼肝脏组织中存在显著差异。gydF4y2Ba
图6gydF4y2BaMeHg暴露后牙鲆幼鱼肝脏组织次生代谢产物发生显著变化的KEGG富集通路散点图gydF4y2Ba
3.4多组学分析后甲基汞暴露的生物通路gydF4y2Ba
经多组学分析，谷胱甘肽代谢、甲状腺激素合成、亚油酸代谢、不饱和脂肪酸生物合成、色氨酸代谢途径、血清素能突触和非洲锥虫病7个生物通路显著富集。在这方面，6种次生代谢物发生显著变化，57种DEGs通过这些途径之间的联系紧密相关(gydF4y2Ba表S5gydF4y2Ba)．如gydF4y2Ba图7gydF4y2Ba综合调控网络由谷胱甘肽代谢与甲状腺激素合成、亚油酸代谢与不饱和脂肪酸生物合成、色氨酸代谢、血清素能突触和非洲锥虫病三个聚类组成。gydF4y2Ba
图7gydF4y2Ba甲基汞暴露后，牙鲆幼鱼肝脏组织中显著变化的次生代谢产物与显著差异表达基因之间的功能相互作用综合网络。在这方面，如果代谢物和基因共享至少一个共同的KEGG通路，则它们是相互关联的。增加或减少的代谢物或基因分别用红色和蓝色符号表示。gydF4y2Ba
4讨论gydF4y2Ba
4.1甲基汞对牙鲆幼鱼生长的抑制作用gydF4y2Ba
目前(过去十年)对不同生命阶段的受试鱼类进行的研究中确定的水媒甲基汞暴露浓度(gydF4y2Ba表S6gydF4y2Ba)一般高于海水中与环境有关的剂量(gydF4y2Ba曹等人，2020gydF4y2Ba)．因此，很难反映环境相关暴露条件下MeHg对ELSs鱼类的毒理效应。因此，我们选择1.0 μg LgydF4y2Ba－1gydF4y2Ba为暴露浓度，接近环境相关剂量的水性甲基汞，在我们之前的研究中也证明了水性甲基汞对比目鱼是亚致死的。在本研究中，即使在1.0 μg L下，几个生长参数也被显著抑制gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba暴露，这可能是由于与之前的研究相比，暴露时间较长(gydF4y2Ba任等人，2020年gydF4y2Ba)，只有当甲基汞浓度达到20.0 μ L时，才对牙鲆生长产生显著抑制作用gydF4y2Ba－1gydF4y2Ba．较低或较高水平的甲基汞暴露会对鱼类生长造成巨大损害，一旦甲基汞在鱼体内积累到较高水平。在斑马鱼(gydF4y2Ba鲐鱼类gydF4y2Ba)幼虫，表明汞gydF4y2Ba2 +gydF4y2Ba可改变甲状腺激素水平及相关基因表达(gydF4y2Ba孙等，2018gydF4y2Ba)．此外，已有证据证明MeHg可影响鱼体内ATP的生物能稳态(gydF4y2Ba巴尔德萨等人，2019gydF4y2Ba)，最终导致生长或发育所需的能量减少。此外,gydF4y2Ba霍克和切赫(2004)gydF4y2Ba发现甲基汞抑制萨克拉门托黑鱼幼鱼的生长(gydF4y2BaOrthodon microlepidotusgydF4y2Ba)通过干扰胃肠道功能，最终减少营养吸收。综上所述，甲基汞可通过多种途径抑制鱼类生长，但其在这些抑制作用下的调控机制尚不清楚。因此，我们利用代谢组学和转录组学技术研究了牙鲆幼鱼对亚致死甲基汞暴露的反应机制。gydF4y2Ba
4.2亚致死甲基汞暴露对牙鲆幼鱼转录的影响gydF4y2Ba
比较现有文献和本研究的结果，hg诱导的DEGs数量随被试鱼类种类、暴露条件和靶组织的不同而不同(gydF4y2BaYadetie等人，2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba张等，2020gydF4y2Ba；gydF4y2Ba张等人，2022gydF4y2Ba)．在本研究中，大多数DEGs在细胞成分氧化石墨烯项目中显著富集(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba，提示MeHg对牙鲆细胞结构(特别是膜)有潜在的破坏作用，这与普通鲤鱼(gydF4y2Ba张等人，2022gydF4y2Ba)．此外，其他DEGs在氧化还原过程、磷酸化过程、蛋白质水解过程、细胞内信号转导过程、脂质代谢过程、免疫反应和酶活性中显著富集，提示鱼体内复杂的生物过程应全面加速，以避免MeHg引起的干扰。gydF4y2Ba
众所周知，免疫反应和抗氧化防御的KEGG途径是对汞化合物(无机或有机汞)或其他污染物(gydF4y2Ba王等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2Ba张等，2020gydF4y2Ba；gydF4y2BaOlsvik等人，2021年gydF4y2Ba)．本研究显示，吞噬体和toll样受体信号通路明显富集，这与在中国珍稀小鱼(gydF4y2BaGobiocypris rarusgydF4y2Ba)幼虫(gydF4y2BaChen等人，2022gydF4y2Ba)及鲤鱼(gydF4y2Ba刘等，2019gydF4y2Ba)．此外，细胞因子-细胞因子受体相互作用、补体和凝血级联等免疫相关通路在牙鲆中也显著富集。在抗氧化防御相关通路方面，本研究显著富集了内质网蛋白加工、过氧化物酶体、视黄醇代谢和细胞色素P450通路的异种生物代谢，有助于减少MeHg诱导的活性氧(ROS)损伤(gydF4y2Ba金,2014gydF4y2Ba；gydF4y2Ba佩德罗等，2019年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba穆罕默德等人，2020年gydF4y2Ba)．此外，DEGs的上调与花生四烯酸代谢相关(gydF4y2Bagpx3gydF4y2Ba，gydF4y2Bapla2g4agydF4y2Ba，gydF4y2Bapla2g1bgydF4y2Ba)和视黄醇代谢(gydF4y2Bardh10gydF4y2Ba，gydF4y2Baaldh9a1gydF4y2Ba，gydF4y2Baaox1gydF4y2Ba)，这在一定程度上与斑马鱼胚胎(gydF4y2Baortizs - villanueva等，2017gydF4y2Ba)，表明抗氧化系统被激活，以保护幼牙鲆免受不可逆的甲基汞伤害。gydF4y2Ba
脂类及其衍生物是鱼类健康的重要营养物质，是重要的能量资源，在维持细胞结构方面起关键作用(gydF4y2BaFerain等人，2018gydF4y2Ba)．在本研究中，类固醇生物合成和类固醇激素生物合成途径明显丰富，这与雄性稀有小鱼在三丁胺素暴露下的发现一致(gydF4y2Ba张等，2017gydF4y2Ba)．的deggydF4y2BasqlegydF4y2Ba，gydF4y2BalssgydF4y2Ba，gydF4y2Bamsmo1gydF4y2Ba，gydF4y2Bahsd17b7gydF4y2Ba，gydF4y2BaebpgydF4y2Ba，gydF4y2Basc5dgydF4y2Ba，gydF4y2Basoat1gydF4y2Ba，gydF4y2BansdhgydF4y2Ba1人参与胆固醇生物合成(gydF4y2Ba吉尔等人，2011gydF4y2Ba；gydF4y2BaLasunción等，2012gydF4y2Ba)，均受到甲基汞的显著诱导，说明在甲基汞胁迫下，牙鲆为维持正常发育做出了积极努力。过氧化物酶体增殖物激活受体(ppar)可激活ppar靶基因的转录(gydF4y2Ba科利尔等，2011gydF4y2Ba)．例如，的DEGgydF4y2Bafabp1gydF4y2Ba，证实与PPARα通路密切相关(gydF4y2BaLaprairie等，2016gydF4y2Ba)，在本研究中显著上调，表明长期接触甲基汞影响了牙鲆幼鱼的脂质代谢。此外，亚油酸作为一种重要的必需脂肪，其代谢发生了明显的变化，可能导致鱼类生长所需的营养供应和氧化还原状态的动荡(gydF4y2Ba徐等，2019gydF4y2Ba；gydF4y2Ba段等，2020gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
污染物胁迫下鱼类的糖代谢、氨基酸和核苷酸代谢也容易受到干扰，这在本研究和以往文献中均有阐明(gydF4y2BaYadetie等人，2013gydF4y2Ba；gydF4y2BaTeng等，2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba庞等人，2021年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba王等人，2022年gydF4y2Ba)．糖代谢对鱼类各种组织提供能量和维持生理功能具有重要意义。在鲆幼鱼肝脏组织中，大多数糖代谢相关通路如果糖和甘露糖代谢、半乳糖代谢等均对MeHg反应积极，可改变糖代谢gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba影响电子呼吸链或三羧酸循环(TCA)gydF4y2Bapfkfb3gydF4y2Ba而且gydF4y2BagalkgydF4y2Ba基因的下调gydF4y2Baaldh9a1gydF4y2Ba基因(gydF4y2Ba杨等，2017gydF4y2Ba)．在本研究中，MeHg显著影响了多种氨基酸、嘌呤和嘧啶相关通路，说明MeHg可以影响细胞大分子的合成和降解，最终对蛋白质、DNA或脂类造成损伤。以前的研究亦有类似的发现(gydF4y2BaRen等人，2019bgydF4y2Ba)．参与蛋白质加工、消化或吸收的DEGs的上调(gydF4y2Ba如。gydF4y2Ba，gydF4y2Bapdia4gydF4y2Ba，gydF4y2Bapdia6gydF4y2Ba，gydF4y2Badnajb11gydF4y2Ba，gydF4y2Bahsp90b1gydF4y2Ba)也赞成上述观点。gydF4y2Ba
4.3牙鲆幼鱼主要代谢产物和通路对亚致死甲基汞暴露的响应机制gydF4y2Ba
虽然本研究精确检测了10251个离子，但只有16个次生代谢物发生了显著变化。其中，焦谷氨酸、氧化谷胱甘肽、gly-phe、ile-glu和phu -thr等氨基酸及其衍生物被认为是牙鲆应对甲基汞胁迫的重要次生代谢产物。这与其他文献报道的结果一致(gydF4y2Ba刘等，2011gydF4y2Ba；gydF4y2BaBrandão等，2015gydF4y2Ba；gydF4y2BaCosio和雷诺，2020年gydF4y2Ba；gydF4y2Ba德马可等人，2022年gydF4y2Ba)．例如，谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸与谷胱甘肽的生物合成密切相关，而谷胱甘肽是鱼类避免氧化应激或毒性损伤所必需的(gydF4y2Ba穆罕默德等人，2020年gydF4y2Ba)．总的来说，MeHg对氨基酸特殊离子基的高攻击可能是谷氨酸代谢中间体(5-氧脯氨酸，又称焦谷氨酸)下降的重要原因(gydF4y2BaAbdelmoez等，2010gydF4y2Ba)．随着焦谷氨酸含量的降低gydF4y2BaγgydF4y2Ba-谷氨酰半胱氨酸合成酶和异柠檬酸脱氢酶降低，可能影响谷胱甘肽的合成(gydF4y2Ba图S2gydF4y2Ba)．但表达显著上调gydF4y2Bagpx3gydF4y2Ba谷胱甘肽过氧化物酶活性升高导致氧化谷胱甘肽含量降低。谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，谷胱甘肽水平下降gydF4y2BagclcgydF4y2BaMeHg暴露下的表达也倾向于上述观点。此外，谷胱甘肽代谢和甲状腺激素合成与氧化谷胱甘肽的减少密切相关(gydF4y2Ba图S3gydF4y2Ba)。同时，表达gydF4y2Ba分子gydF4y2Ba也减少，提示甲状腺激素合成受到干扰(gydF4y2BaCitterio等，2019gydF4y2Ba)．这些结果说明了甲基汞对甲状腺激素合成或释放的攻击，并最终影响了牙鲆的生长发育。gydF4y2Ba
此外，本研究显著改变了花生酸和亚油酸的脂类和脂类分子及其不饱和脂肪酸生物合成和亚油酸代谢的代谢途径，并将其作为研究被试生物对污染物响应机制的常用生物标志物(gydF4y2Ba黄等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2Baortizs - villanueva等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2BaTeng等，2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba他等人，2020gydF4y2Ba)．特别是花生酸是细胞磷脂的重要成分，主要存在于细胞膜和内膜结构中。此外，花生酸也是前列腺素、白三烯和相关化合物的前体，在炎症和免疫调节中发挥重要作用(gydF4y2Ba他等人，2020gydF4y2Ba)．因此，鱼体内花生酸的显著减少会对细胞膜结构或功能以及免疫系统造成不利影响。如gydF4y2Ba图S4gydF4y2Ba甲基汞可抑制磷脂酶A2活性，但可诱导其上调gydF4y2Baplag4agydF4y2Ba，可能会影响卵磷脂向亚油酸的转化，最终导致亚油酸和花生四烯酸代谢紊乱。亚油酸和花生四烯酸也是鱼类生长和调节脂质代谢、应激防御和免疫反应所必需的脂肪酸(gydF4y2Ba赵等，2013gydF4y2Ba；gydF4y2Ba黄等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2Baortizs - villanueva等，2017gydF4y2Ba；gydF4y2BaTeng等，2018gydF4y2Ba；gydF4y2Ba他等人，2020gydF4y2Ba)．因此，这两种减少的脂肪酸是在不饱和脂肪酸的生物合成途径中发现的(gydF4y2Ba图S5gydF4y2Ba)．此外，MeHg诱导的gydF4y2Bafads2gydF4y2Ba而且gydF4y2Bahsdl1gydF4y2BaCYP2C和CYP2J活性降低，导致不饱和脂肪酸生物合成紊乱(gydF4y2BaKonkel和Schunck, 2011gydF4y2Ba；gydF4y2BaKabeya等，2017gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba
L-kynurenine、5-羟基吲哚乙酸酯(5-HT)及色氨酸代谢相关代谢途径在MeHg暴露下也发生了显著变化。色氨酸是鱼类生长所必需的氨基酸，用于蛋白质合成和/或通过kynurenine或5-HT相关途径进入分解代谢(gydF4y2BaLe Floc'h等，2011gydF4y2Ba；gydF4y2BaHoseini等人，2019年gydF4y2Ba)．一般来说，在先前的研究中，5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)/5-HT比值的增加总是表明攻击行为或环境压力的降低(gydF4y2BaHoseini等人，2019年gydF4y2Ba)．此外，有人提出色氨酸具有抗氧化活性。例如，5-羟色胺可直接清除自由基，减少脂质氧化损伤(gydF4y2BaHoseini等人，2019年gydF4y2Ba)．然而，由于甲基汞对乙醛脱氢酶、乙醛氧化酶、单胺氧化酶的活性或表达有抑制作用gydF4y2Baaldh9a1gydF4y2Ba，gydF4y2Baaldh8a1gydF4y2Ba而且gydF4y2Baaox1gydF4y2Ba， 5-羟色胺的生物合成在本研究中受到阻碍(gydF4y2Ba图S6gydF4y2Ba)．同时，甲基汞降低羟吲哚o -甲基转移酶和其他重要氧化还原酶的活性，最终干扰褪黑素的生物合成，褪黑素是一种节律性激素信号，参与加快色氨酸代谢对抗氧化防御、对抗有毒物质和免疫反应的作用(gydF4y2BaHoseini等人，2019年gydF4y2Ba)．此外，SERT蛋白在本研究中可能被破坏(gydF4y2Ba图S7gydF4y2Ba)，会干扰神经系统的信号传递(gydF4y2BaFox等人，2010gydF4y2Ba)．kynurenine途径被认为是色氨酸降解的主要途径，即从生物体中去除多余的色氨酸(gydF4y2Ba费恩斯特伦,2016gydF4y2Ba)．在这一过程中，kynureninase和acetyl-CoA acetyltransferase是非常重要的，而在本研究中，它们的活性随着L-kynurenine的降低而升高。这一现象可能是由于kynurenine通路只有在色氨酸补充的情况下才会发生(gydF4y2BaHoseini等人，2019年gydF4y2Ba)．因此，这些结果揭示了在甲基汞胁迫下比目鱼生长发育中色氨酸含量缺乏的迹象。此外，L-kynurenine的降低可能与色氨酸2,3-双加氧酶活性降低有关，色氨酸2,3-双加氧酶是催化色氨酸生成L-kynurenine的关键酶(gydF4y2BaHoseini等人，2019年gydF4y2Ba)．此外，乙酰辅酶a乙酰转移酶的活性和表达gydF4y2Baacat2gydF4y2Ba而且gydF4y2Baarhgap9gydF4y2Ba显著诱导，促进了乙酰辅酶a的产生，最终刺激了糖酵解的生物过程，表明鱼类生命对能量的需求增加。gydF4y2Ba
5的结论gydF4y2Ba
综上所述，亚致死性MeHg暴露下，牙鲆幼鱼肝脏中绝大多数DEGs和显著变化的次生代谢物主要富集于免疫反应、氧化应激、脂质或氨基酸代谢通路。gydF4y2Ba
数据可用性声明gydF4y2Ba
本研究中提出的原始贡献已列入文章/gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba．进一步的查询可直接向相应的作者询问。gydF4y2Ba
道德声明gydF4y2Ba
该动物研究通过了山东省鲁东大学动物实验伦理委员会的审查和批准。gydF4y2Ba
作者的贡献gydF4y2Ba
ZL、JiY、JuY三个人执行了这个项目，设计了毒性实验。ZW和JL进行毒性实验。ZR、JN、LC、JZ分别对实验结果进行分析并撰写稿件。所有作者都对文章做出了贡献，并批准了提交的版本。gydF4y2Ba
资金gydF4y2Ba
国家自然科学基金(No. 42176107)和山东省自然科学基金(No. zr2021qc082)的资助。gydF4y2Ba
利益冲突gydF4y2Ba
作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。gydF4y2Ba
出版商的注意gydF4y2Ba
本文中表达的所有主张仅代表作者的观点，并不代表其附属组织的观点，也不代表出版商、编辑和审稿人的观点。任何可能在本文中进行评估的产品，或可能由其制造商做出的声明，都不得到出版商的保证或认可。gydF4y2Ba
补充材料gydF4y2Ba
本文的补充材料可在以下网址找到:gydF4y2Ba//www.gosselinpr.com/articles/10.3389/fmars.2022.979357/full#supplementary-materialgydF4y2Ba
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关键词:gydF4y2Ba甲基汞,gydF4y2Baparalichthys olivaceusgydF4y2Ba生长，代谢组，转录组，反应机制gydF4y2Ba
引用:gydF4y2Ba任铮，宁杰，曹磊，刘杰，詹杰，王铮，余杰，杨军，吕铮(2022)牙鲆幼鱼代谢组学和转录组学分析揭示其响应机制(gydF4y2BaParalichthys olivaceusgydF4y2Ba)转化为亚致死甲基汞。gydF4y2Ba前面。3月科学。gydF4y2Ba9:979357。doi: 10.3389 / fmars.2022.979357gydF4y2Ba
收到:gydF4y2Ba2022年6月27日;gydF4y2Ba接受:gydF4y2Ba2022年9月26日;gydF4y2Ba
发表:gydF4y2Ba2022年10月11日。gydF4y2Ba
编辑:gydF4y2Ba
Seyyed Morteza HoseinigydF4y2Ba伊朗渔业科学研究所，伊朗gydF4y2Ba版权gydF4y2Ba©2022任、宁、曹、刘、占、王、于、杨、吕。这是一篇开放获取的文章gydF4y2Ba创作共用授权(CC BY)gydF4y2Ba．允许在其他论坛使用、分发或复制，前提是根据公认的学术惯例，注明原作者和版权所有人，并引用本期刊的原始出版物。任何不符合这些条款的使用、分发或复制都是不允许的。gydF4y2Ba
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