回顾性研究轻、中度蛋白尿患儿肾病理分级特点
燕曹1, __，
Lanjun帅
Qiaoping陈
Xiaochuan吴- 1中南大学湘雅第二医院儿科，长沙，中国
- 2湖南省儿童医院消化营养科，长沙，中国
摘要目的:目的探讨Henoch-Schönlein紫癜性肾炎(HSPN)轻中度蛋白尿患儿肾脏病理分级的特点及病理分级与蛋白尿严重程度的相关性。
方法:研究对象为2010年1月至2021年3月湘雅第二医院轻度(150mg <24 h尿蛋白< 25mg /kg)至中度(25mg /kg≤24 h尿蛋白< 50mg /kg)蛋白尿且未接受类固醇±免疫抑制剂治疗的HSPN患儿。回顾性分析年龄、病程、蛋白尿程度、免疫球蛋白沉积类型、肾小球C3沉积与肾脏病理分级的相关性。
结果:(1)共纳入72例HSPN患儿，其中男46例，女26例，平均发病年龄9.01±2.65岁。大多数患者(62.5%)病程在1周至1个月之间。轻度蛋白尿51例，中度蛋白尿21例。(2)肾活检结果显示，ISKDC IIIa级均以轻度蛋白尿组(25.49%)和中度蛋白尿组(11.52.4%)为主。II级32例(44.4%)，IIIb级2例(2.8%)，IV级1例(1.4%)，VI级1例(1.4%)。年龄、病程与肾脏病理分级无相关性(p> 0.05)。(3)轻度蛋白尿患者(n病理分级≥III级者27例(52.9%)。患有中度蛋白尿的病人(n≥III级者13例(61.9%)。两组肾脏病理分级比例差异无统计学意义(p> 0.05)。(4)肾小球C3沉积和免疫球蛋白沉积类型与肾脏病理分级无明显相关性(p= 0.776，p分别= 0.056)。
结论:在伴有轻中度蛋白尿的HSPN患儿中，病程较长或尿蛋白水平较高并不完全与肾脏病理分级较高平行。ISKDC IIIa级是最常见的病理分级。临床医生应高度重视轻中度蛋白尿患者的肾损害。
简介
Henoch-Schönlein紫癜(HSP)，自2012年起也称为IgA血管炎(1)，其特征是iga显性免疫复合物沉积在全身的小血管中，主要影响皮肤、关节、胃肠道和肾脏。Henoch-Schönlein紫癜性肾炎(HSPN)是指HSP累及肾脏，是儿童最常见的继发性肾小球肾炎。20-80%患有热休克症的儿童发生肾脏受累(2)，一些研究甚至报告在热休克症诊断后的6个月内，热休克症的发病率高达97% (3.)．肾受累程度直接决定热休克症的预后(4- - - - - -7)．1%-7%患有HSPN的儿童最终会进入终末期肾病(8)．蛋白尿是HSPN儿童中最常见的尿液异常，已被证明是长期肾脏存活的主要预测因素(9)．新月型肾炎(ISKDC III-V级)肾活检也被报道为HSPN患儿预后不良的预测因素(10)，是应用类固醇±免疫抑制剂的指征(2)．理想情况下，IgA血管炎的治疗建议应根据尿异常的严重程度、肾功能和肾脏病理(2，11)．目前，肾活检被普遍推荐用于肾病蛋白尿患者。但对于伴有非肾病性蛋白尿的HSPN患儿的肾活检指征存在很大争议。有关轻度至中度蛋白尿HSPN患儿尿蛋白水平和ISKDC分级一致性的数据有限(12)，导致不同医疗中心的治疗方案不同，从单纯的ACEI或ARB到类固醇±免疫抑制剂，很大程度上依赖于肾病学家的经验(13)．因此，我们回顾性分析了该人群中伴有轻中度蛋白尿的HSPN患儿的肾脏病理，以及肾脏病理分级与尿蛋白水平之间的关系。本研究还分析了发病年龄、病程、免疫球蛋白沉积类型、肾小球有无C3沉积与肾脏病理分级的相关性。
患者与研究方法
病人
回顾性纳入2010年1月至2021年3月在中南大学湘雅第二医院儿童肾内科以轻中度蛋白尿为表现，在未接受类固醇±免疫抑制剂治疗的情况下接受肾活检的HSPN患儿。患者父母肾活检前知情同意。轻度蛋白尿定义为150mg < 24小时尿蛋白< 25mg /kg，中度蛋白尿定义为25mg /kg≤24小时尿蛋白< 50mg /kg (14)．排除标准:①其他需要鉴别的疾病，如IgA肾病、血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮以及由乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、HIV等引起的肾损害;②脓毒症、弥漫性血管内凝血、溶血等出血性疾病;③发病前3个月内服用损害肾脏的药物。④肾小球滤过率(eGFR) <90 ml/min/1.73 m2．⑤医疗资料不完整。
研究方法
光镜下足够的肾活检标本应包含至少10个肾小球。肾标本分级采用国际儿童肾脏疾病研究(ISKDC)分类标准(15): I级:轻微肾小球异常;二级:系膜增生，无月牙;III级:(a)局灶性或(b)弥漫性系膜增生或硬化伴<50%的肾小球新月形形成;IV级:(a)局灶性或弥漫性系膜增生或硬化伴50% - 75%肾小球月牙形形成;V级:系膜增生或硬化，>75%肾小球呈新月形;VI级:膜增生性肾小球肾炎。
收集年龄、性别、病程、24小时尿蛋白等临床资料。病程定义为HSP发病至肾活检时间。描述所有患者的一般特征。分析年龄、病程与肾脏病理分级之间的关系。然后将患者分为轻度蛋白尿组和中度蛋白尿组。比较两组肾脏病理分级。收集IgA、IgG、IgM和C3的肾沉积数据。将患者分为4组:孤立IgA沉积、IgA + IgG/IgM沉积、IgA + IgG + IgM沉积和非IgA/IgG/IgM沉积，以探讨免疫病理类型与ISKDC分级之间的关系(16，17)．我们还分析了有无C3肾沉积患者ISKDC分级的差异。
统计分析
采用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析。计数数据以例数和百分比表示，正态分布的测量数据以均数±标准差(x±SD)。皮尔森的χ2用检验比较分类变量的差异。的Mann-WhitneyU-test和Kruskal-Wallis检验对分级数据进行比较。的区别p< 0.05为有统计学意义。
结果
病人的特点
本研究共纳入轻度蛋白尿患儿51例(70.83%)和中度蛋白尿患儿21例(29.17%)。有46个男孩和26个女孩。平均年龄9.01±2.65岁。5 ~ 10岁47例(65.3%)，10岁以上22例(30.5%)，5岁以下仅3例(4.2%)。病程≤1周5例(6.9%)，病程1周至1个月45例(62.5%)，病程1个月至1年20例(27.8%)，病程≥1年2例(2.8%)表1)．
表1．患者一般资料。
年龄、病程与肾脏病理分级的关系
伴有轻中度蛋白尿的热休克蛋白n患者最常见的肾脏病理分级为IIIa级(36例，50%)，其次是II级(32例，44.4%)，IIIb级(2例，2.8%)，IV级(1例，1.4%)和VI级(1例，1.4%)(见下图)表1)．
为探讨肾脏病理分级在不同年龄、不同病程之间是否存在差异，分析年龄组、病程与病理分级之间的关系。病理分级在不同年龄组和病程中的分布表2，3.,分别。iii级ia主要见于5岁以下(2,66.7%)或5 - 10岁(25,53.2%)的HSPN儿童。II级(10.45.6%)在10岁以上儿童中略多见，其次是IIIa级(9.40.9%)。IV级和VI级仅见于10岁以上儿童。未发现V级。3个年龄组肾脏病理分级差异无统计学意义(p= 0.879,表2)．
表2．肾病理分级与年龄组的关系。
表3．肾脏病理分级与病程的关系。
在患者特征中提到，病程1周至1个月的患者在我们的研究中最为常见，其中II级23例(51.1%)，IIIa级20例(44.5%)，IIIb级1例(2.2%)，VI级1例(2.2%)。病程≤1周的患儿中只有II级(2,40%)和IIIa级(3,60%)。病程在1个月至1年的儿童中，11例(55%)为IIIa级，7例(35%)为II级。1例(5%)为IIIb级和IV级。IIIa级是病程≥1年儿童的唯一病理分级(2,66.7%)。不同病程HSPN患儿肾脏病理分级差异无统计学意义(p= 0.407,表3)．
尿蛋白严重程度与肾脏病理分级的关系
在51例轻度蛋白尿患者中，最常见的肾脏病理分级为IIIa级(25例，49%)，其次是II级(24例，47%)，IIIb级(1例，2%)和VI级(1例，2%)。在21例中度蛋白尿患者中，IIIa级也是最常见的(11例，52.4%)，其次是II级(8例，38.1%)，IIIb级(1例，4.8%)，IV级(1例，4.8%)。表现为轻度蛋白尿和中度蛋白尿的HSPN患儿肾脏病理分级比例无明显差异(图1而且表4)．
图1．轻度蛋白尿组和中度蛋白尿组的肾脏病理分级。
表4．轻度蛋白尿组与中度蛋白尿组肾脏病理分级比较。
在伴有轻度蛋白尿的HSPN患儿中，24例(47.1%)< III级，27例(52.9%)肾病理分级为III级及以上。在伴有中度蛋白尿的HSPN患儿中，8例肾病理分级< III级(38.1%)，13例肾病理分级≥III级(61.9%)(图2)．两组肾脏病理分级≥III级患者比例差异无统计学意义(p= 0.487,表5)．
图2．野蛋白尿组与中度蛋白尿组肾脏病理分级≥III的比较。
表5．轻度蛋白尿组与中度蛋白尿组肾脏病理分级≥III级的比较
C3沉积、免疫球蛋白沉积类型与肾脏病理分级的关系
研究表明，肾小球有IgA + IgG + IgM沉积和IgA + IgM沉积的患者IIIb级到VI级的比例相对高于单纯IgA沉积的患者(17)．来证明这是不是真的。我们分析了单纯IgA肾沉积、IgA + IgG/IgM、IgA + IgG + IgM与IgA + IgG + IgM沉积阴性患儿肾脏病理分级的差异。
在伴有轻中度蛋白尿的HSPN患儿中，仅有2例IgA + IgG + IgM肾小球沉积均为阴性，均为肾病理II级(2例，100%)。45例肾小球孤立性IgA沉积，其中最常见的肾病理分级为IIIa级(23例，51.2%)，其次为II级(19例，42.2%)，IIIb级(2例，4.4%)，VI级(1例，2.2%)。在21例IgA + IgG/IgM沉积患者中，最常见的肾脏病理分级为II级(11例，52.4%)，其次为IIIa级(10例，47.6%)。4例IgA + IgG + IgM沉积患者中，最常见的肾病理分级为IIIa级(3例，75%)，最严重的分级为IV级(1例，25%)(图3)．肾脏病理分级与免疫球蛋白沉积类型之间无显著相关性(p= 0.056,表6)．
图3．不同类型免疫球蛋白沉积的肾脏病理分级。
表6．肾病理分级与不同类型免疫球蛋白沉积的关系。
同时，我们的结果显示55例(76.4%)患者没有肾小球C3沉积(图4在伴有轻度至中度蛋白尿的HSPN患者中，ISKDC分级在有无C3沉积的患者中没有发现显著差异(p= 0.776,表7)．
图4．有无肾小球C3沉积患者的肾脏病理分级。
表7．肾病理分级与C3沉积的关系。
讨论
HSPN是儿童最常见的继发性肾小球肾炎。据报道，儿童HSPN的总体主要年龄为4-9岁(18，19)．然而，关于HSPN儿童非肾病性蛋白尿峰值年龄的数据有限，且存在争议。Hennies等人从德国26个中心招募了202例小儿热休克蛋白n患者，发现在10岁以上儿童中，热休克蛋白n具有更隐蔽的非肾病性蛋白尿发病(20.)．但在日本Kallash的研究中，患有非肾病性蛋白尿的HSPN儿童的高峰年龄为7岁，患有肾病综合征的儿童为9岁(21)．我们的研究与Kallash的研究是一致的。69.5%的患者年龄在10岁以下，平均年龄9.01岁。男性患病的比例略高于女性，男女比例为1.77:1，这与文献报道的数据相似(19)．据报道，患者肾脏受累的风险随着年龄的增长而增加，并且在8岁以上的患者中，该疾病更有可能发展为HSPN (22- - - - - -24)．本研究中，年龄在8岁以上的HSPN患者有52例(72.2%)。但不同年龄组(<5岁、5 - 10岁、>岁)肾脏病理分级无明显差异，提示虽然HSP继发HSPN的风险随着年龄的增加而增加，但肾脏受累的严重程度并未相应增加。疾病病程与肾脏病理分级的相关性研究较少。因此，根据病程(病程≤1周、1周至1个月、1个月至1年、≥1年)对患者进行分组。各组间肾脏病理分级无明显差异(p> 0.05)，提示病程越长，肾脏病理改变越严重。
在Avramescu等人的研究中，III级是伴有或不伴有血尿的非肾病性蛋白尿中最常见的ISKDC分级。同样，在21例中度蛋白尿患者中，IIIa级(11,52.4%)是最主要的级别。在51例轻度蛋白尿患儿中，IIIa级(25,49%)和II级(24,47%)比较接近。总之，我们的结果显示，IIIa级是伴有非肾病性蛋白尿的HSPN儿童中最常见的级别(36.50%)。其次是II级(32例，44.4%)、IIIb级(2例，2.8%)、IV级(1例，1.4%)和VI级(1例，1.4%)。未见肾病理分级为v级的患者。16)回顾性分析180例儿童热休克性鼻炎合并蛋白尿的临床及病理资料。结果显示，中度蛋白尿更为主要(57例，31.7%)，其次为大量蛋白尿(51例，28.3%)，中度蛋白尿最常见的肾脏病理分级为II级(31例，54.4%)。这些差异可能与各研究中样本量、患者来源、肾活检时间的不同有关。进一步比较轻度蛋白尿患儿与中度蛋白尿患儿肾脏病理分级，两者无显著性差异(p> 0.05)。
肾病理分级(ISKDC III-VI级)是影响预后不良的重要因素之一(10)．当新月大于50%时，慢性肾脏疾病进展的发生率为5-20% (25)．此外，在我们的研究中，肾病理分级≥IIIb的患者也很少。为了提高统计可靠性，我们将肾病理分级≥III级的HSPN患儿视为一个整体，并进行进一步分析。轻度蛋白尿组肾病理分级≥III级患者27例(52.9%)，中度蛋白尿组肾病理分级≥III级患者13例(61.9%)，两组间无明显差异(p= 0.487)，提示非肾病性蛋白尿的HSPN患儿尿蛋白水平与肾脏病理分级并不完全平行。轻度蛋白尿不一定与轻度肾脏病理相关。你等人。4)对694例HSPN患儿进行回顾性研究，结果显示HSPN I型与IIa型患者24 h尿蛋白定量无明显差异(p= 0.873)， 24小时尿蛋白定量(p= 0.190)。然而，HSPN I和IIa组患者24小时尿蛋白定量明显低于HSPN IIb、IIIa和IIIb组患者(p< 0.01)。在另一项研究中，包括180名儿童HSPN (16)， 4种临床蛋白尿类型(微量、轻度、中度和大量)的病理分级差异有统计学意义(p= 0.002)。随着蛋白尿严重程度的增加，病理分级呈增加趋势。上述研究的结果与本研究的结果不同，可能是因为本研究使用的数据不包括伴有严重蛋白尿的热休克蛋白n患者的数据。
免疫球蛋白沉积可刺激系膜细胞活化产生大量细胞因子，促进细胞增殖，最终造成肾脏损害(26)．理论上，免疫球蛋白沉积类型越多，肾脏炎症反应越强，肾脏病理损害越严重。然而，到目前为止，许多研究在这方面的结果有很大的不同。程教授先前的研究(17)对62例HSPN患儿的免疫病理类型与临床病理的相关性进行分析，发现IgA + IgG + IgM沉积和IgA + IgM沉积患者中IIIb-VI级疾病的比例相对较高(p< 0.05)。但是罗等人。16)和秦等人(27)显示肾脏病理分级与免疫球蛋白沉积类型无显著相关性(p= 0.056)。我们的结果与Luo等人的结果相似。16)和秦等人(27)．45例肾小球孤立性IgA沉积，其中最常见的肾病理分级为IIIa级(23例，51.2%)，其次为II级(19例，42.2%)。在21例IgA + IgG/IgM沉积患者中，最常见的肾脏病理分级为II级(11例，52.4%)，其次为IIIa级(10例，47.6%)。肾脏病理分级与免疫球蛋白沉积类型之间无显著相关性(p= 0.056,表6)提示IgM和/或IgG的额外沉积可能不会导致更严重的肾损害。
补体系统的活化被认为参与了热休克症的发病机制(28，29)．然而，血清C3水平、肾小球C3沉积或肾小球C4d沉积与HSPN的临床或病理严重程度没有相关性(16，30.，31)．我们的结果显示大多数(76.4%)伴有轻度至中度蛋白尿的HSPN儿童没有肾小球C3沉积，而Luo等人的研究显示180个HSPN儿童中只有26.1%的肾小球C3沉积不存在(16)．值得注意的是，Luo等人的研究纳入了51例肾病范围蛋白尿患者，这可能导致C3沉积比例的差异。尽管如此，两项研究都没有发现肾小球C3沉积与ISKDC分级的相关性。
目前的研究存在一些局限性。首先，ISKDC是目前应用最广泛的HSPN分类，主要集中在以月牙形成为反映的活动性炎症。越来越多的研究认为，2016年修订的牛津分类(MEST-C评分)应推荐用于儿童和成人HSPN患者(18，32，33)．节段性肾小球硬化/粘连(S)和小管萎缩/间质纤维化(T)在这些研究中未被强调或包括在ISKDC分类中，但被证明是肾脏结局的预后因素。我们未发现年龄、病程、蛋白尿水平和免疫球蛋白类型与ISKDC分级的相关性。这些因素与T、S病变之间的关系在今后的研究中值得进一步探讨。第二个限制是，理想情况下，肾脏受累的时间和肾脏病理变化之间的关系应该被评估。但与肾病性蛋白尿不同，轻度至中度蛋白尿的HSPN患儿更容易缺乏水肿、尿泡沫明显或排尿量减少等临床表现，导致尿蛋白发现延迟。初诊的大多数患者都不在我院。部分患者随访不规律，难以获得肾脏受累的确切时间。因此，我们转而分析病程持续时间与ISKDC分级之间的关系。本研究的另一个局限性是样本量相对较小，并且我们没有肾脏病理分级≥III级患者的长期随访数据。 Therefore, future study will be needed to discuss the optimized time for biopsy and medicine intervention for HSPN children with non-nephrotic proteinuria.
综上所述，我们的研究表明，病程越长并不一定意味着肾脏病理改变越严重，且伴有非肾病性蛋白尿的HSPN患儿尿蛋白水平与肾脏病理改变的严重程度并不平行。但肾脏病理分级≥III级的比例也不容忽视。对于伴有轻中度蛋白尿的HSPN患儿，应更加注意密切随访。此外，在伴有轻度至中度蛋白尿的热休克性肾炎患儿中，肾小球C3沉积或免疫球蛋白沉积类型与肾脏病理分级无显著相关性。
数据可用性声明
本研究中提出的原始贡献已包含在文章/补充材料中，进一步查询可向通讯作者咨询。
道德声明
参与本研究的书面知情同意书由参与者的法定监护人提供。
作者的贡献
CL, XL, QC:收集数据。YW, LS, YL, TS, SM:进行数据分析。YC和XW:设计研究。YC和TS:撰写稿件。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。
资金
国家重点研发计划项目(cSLE精准诊断与治疗系统建设，2021YFC2702004)
利益冲突
作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。
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关键词:Henoch-Schönlein紫癜性肾炎，蛋白尿，肾脏病理，免疫复合物
引用:曹颖，沈涛，李艳，帅玲，陈强，莫松，李晨，李霞，王艳，吴霞(2022)HSPN患儿合并轻中度蛋白尿肾病理分级特征的回顾性研究。前面。Pediatr。10:1029520。doi: 10.3389 / fped.2022.1029520
收到:2022年8月27日;接受:2022年11月2日;
发表:2022年11月18日。
编辑:
Velibor Tasic，北马其顿斯科普里圣西里尔和麦多迪斯大学©2022曹、沈、李、帅、陈、莫、李、李、王、吴。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可(CC BY)．在其他论坛上的使用、分发或复制是允许的，前提是原作者和版权所有者注明出处，并按照公认的学术惯例引用本刊上的原始出版物。不得使用、分发或复制不符合这些条款的内容。
＊通讯:吴晓川xiaochuanwu@csu.edu.cn
__这些作者对这项工作做出了同等的贡献，并共享第一作者身份
专业:这篇文章发表在《儿科前沿》杂志的儿科肾内科