病例报告文章

前面。Pediatr。，01 November 2022
儿科骨科
https://doi.org/10.3389/fped.2022.995399

病例报告:右上肢卡波西血管内皮瘤伴Kasabach-Merritt现象:一个潜在致命的诊断挑战

莱文Belani ¹，

Jamari Sapuan ¹，

Shalimar阿卜杜拉 ¹，

余兴 ²，

C-Khai Loh^3.而且

Hamidah别名 ^{3 *}

¹马来西亚吉隆坡Kebangsaan大学医学院UKM医疗中心骨科和创伤科
²马来西亚吉隆坡，马来西亚Kebangsaan大学医学院英国医学中心放射科
^3.马来西亚吉隆坡，马来西亚Kebangsaan大学医学院，UKM医疗中心儿科儿科血液学和肿瘤科

卡波济血管内皮瘤(KHE)是一种罕见的血管肿瘤，通常出现在生命的第一年。由于其罕见和复杂，诊断往往会延迟。KHE可能与一种危及生命的消耗性凝血障碍有关，称为Kasabach-Merritt现象(KMP)。在这里，我们提出的情况下，2个月大的女孩谁提出了进行性红肿的右上肢体超过6周。多名健康医生将她的病情误诊为昆虫叮咬、蜂窝织炎和坏死性筋膜炎，并进行了相应的治疗，结果证明无效。全血计数显示贫血双减少和血小板减少，凝血级联正常，纤维蛋白原低，d -二聚体水平升高。影像学提示高流量血管肿瘤可能是KHE。随后，患者开始口服单药西罗莫司，增加剂量以达到满意的治疗水平，治疗1年。她成功地完成了治疗方案，只有短暂性高甘油三酯血症，在治疗完成后解决。目前，她在治疗3年后处于缓解期。 Keeping her case as an example, we would like to highlight the potentially lethal misdiagnosis of KHE with KMP, the importance of an early diagnosis of this condition, and the successful treatment outcome with single-agent sirolimus.

简介

卡波济血管内皮瘤(KHE)是一种罕见的血管肿瘤，诊断于婴儿期或幼儿期，患病率和发病率分别为每10万儿童0.91和0.071 (1)．根据两项大型回顾性研究(2，3.)．KHE大多在出生后一年内明显(90%)(4)．这种疾病的病因尚不清楚，在大多数情况下，KHE是隐匿发生的(5)．Kasabach-Merritt现象(KMP)是一种危及生命的凝血功能障碍，发生在70%的KHE病例(1)．鉴于KHE合并KMP的罕见性，延误诊断可导致高达30%的发病率和死亡率，主要是由于危及生命的出血、心力衰竭和肿瘤局部浸润(6)．

案例展示

一个2个月大的女孩提出6周的历史进行性肿胀的右前臂。她足月分娩通过急诊下段剖宫产术，出生体重2.92 kg。在产前，母亲有妊娠糖尿病和有先兆早产的历史。分娩期间和产后期间均无异常。2周大时，在右前臂外侧发现一个小红斑，并进展到整个右前臂，在接下来的3周内逐渐肿胀。没有外伤或跌倒史。无家族恶性肿瘤史。这孩子仍然很活跃，吃得很好，不烦躁，也不发烧。她的活动范围没有限制，被抚摸时也不会哭。

在患病1周时，她的母亲带她去看全科医生，她接受了荨麻疹的症状治疗，可能是由昆虫叮咬引起的。然而，由于她的上肢持续发红，肿胀加剧，她被带到另一名医生那里，一周后住进了医院，对右上肢蜂窝织炎进行了静脉抗生素治疗。然而，受影响的上肢的x光片发现是不显著的。临床观察，该女孩保持不热、活跃、活力，右上肢活动范围无任何限制。尽管接受了两个疗程的抗生素治疗，但没有观察到任何改善的迹象。随后对其右侧上肢进行超声及磁共振成像(MRI)检查，私人骨科医生将其转到我中心进行进一步治疗。经过多学科团队的多次调查，最终得出了明确的诊断。

她最初被推荐为右上肢软组织感染与坏死性筋膜炎的差异。住院骨科团队在2个月大时对患儿进行了评估。临床检查发现右上肢有一个巨大的分散肿胀，从右手腕一直延伸到手臂中部，并伴有红蓝色变色，干燥、凉爽、无触痛(图1一个)．肘关节活动范围0-120°，肢体神经血管状态完好正常。她活跃而不热情。

图1

图1．（一个)右小臂至手臂中部有红肿。红肿在整个前臂和手臂中部呈圆周状。（B右前臂纵视图彩色多普勒超声示肿胀皮下层及肌肉明显血管增生。同时检测到动脉和静脉的频谱波形。病变边缘未见边缘。这些结果提示高流量血管肿瘤。

最初的血液检查显示这个孩子有双重性贫血症。血红蛋白6.2 g/dl，血小板计数8 × 10⁹/ L。进一步的调查提示消耗性凝血障碍，纤维蛋白原水平为1 g/L, d -二聚体水平为11.5 μg/ml。患者凝血指标正常，PT为13.8 s, APTT为43.6 s, INR为1.08。血液检查结果未提示细菌感染。随后，她被转诊到儿科血液科团队，临床诊断为卡波西血管内皮瘤伴Kasabach-Merritt现象(KMP)。右前臂MRI显示一个弥漫性浸润性病变，跨越前臂多个平面，无清晰边界(图2 a, B)，超声多普勒检查证实病变为高血流血管肿瘤(图1 b)．

图2

图2．右前臂MRI:(A、B)诊断时;（一个)冠状T1脂肪饱和造影后;（B)矢状位PD脂肪饱和。两幅图像均显示弥漫性浸润性异常信号，前臂皮肤、皮下层和肌肉增厚，无清晰边缘(箭头)。皮下水肿延伸到手臂。在造影后序列中可见中度强化(一个)．右前臂MRI:(C, D)在开始治疗后6个月;（C)日冕搅拌;（D矢状T1脂肪饱和造影后。两张图像都显示了异常变化的分辨率。

婴儿在入院时接受了填充红细胞、血小板和新鲜冷冻血浆的输血，因为她从静脉插管处出血。单药口服西罗莫司起始剂量为0.2 mg BD (0.8 mg/m)²/剂量)。根据机构政策，西罗莫司只能用于2岁及以上的儿童;然而，该药物在这个婴儿身上使用获得了伦理上的批准。西罗莫司治疗14天后，观察到右上肢红肿减轻，血小板归一化至123 × 10⁹/ L。患者入院1周后出院回家，继续口服相同剂量的西罗莫司4个月后，剂量增加到0.4 mg BD, 0.6 mg BD，然后0.8 mg BD，总疗程为1年。在治疗的第3和4个月期间，西罗莫司的依从性出现了问题。治疗期间，密切监测血清西罗莫司水平，使其达到10 - 15 ng/ml的低谷水平。在治疗的第一个月每周检查一次血清水平，然后在接下来的一个月每两周检查一次，然后每月检查一次。达到稳定剂量后，每3个月进行一次治疗药物监测。对肺孢子虫肺炎的预防，甲氧苄啶/磺胺甲恶唑同时开始，直到治疗完成。治疗开始2个月后，在镇静下进行超声引导活检，凝血剖面正常，组织病理学检查显示真皮深部和皮下脂肪内有多个散在的、小的、圆的和一些裂隙状血管通道增生，血管内排列着淡色内皮细胞。一些细胞似乎形成了肾小球样结构。内皮细胞CD31和CD34阳性，提示血管病变有利于KHE。

按照治疗方案定期随访，监测全血计数、肾型、肝功能和空腹血脂。她有短暂性高甘油三酯血症，在治疗结束后消失。治疗6个月后复查MRI显示病灶完全消退(图2 c, D）;但临床上有残留皮肤变色。口服西罗莫司1年剂量结束后，右上肢肿胀变色完全缓解(图3一)．目前，她3岁，仍处于缓解期(图3 b)．患者的父母对治疗结果非常满意，并配合随访方案。

图3

图3．（一个)口服西罗莫司1年后，右上肢变色和肿胀消退。（B)女孩3岁时右上肢的近照。

讨论

婴儿右上肢红肿常被诊断为蜂窝织炎、坏死性筋膜炎、血肿或血管肿瘤。被转到我们中心的女婴最初向多名健康从业者看病，他们误诊了她的病情，延误了KHE合并KMP的最终诊断，这可能是致命的。诊断延迟的原因可能是病情罕见、缺乏临床诊断经验、肿瘤位置较深(纵隔或腹膜后)以及凝血功能障碍，使活检具有挑战性(7)．

KHE的临床诊断需要全面的病史和检查、血液检查、影像学检查和活检。KHE表示可能是异构的和可变的，因此提供了诊断挑战。其表现谱可从外观变化的皮肤病变到无任何皮肤征象的深部肿块不等。有KMP和没有KMP的病人也可以通过检查来区分(5)．KHE通常表现为单个软组织肿块伴皮肤表现，范围从红斑丘疹或结节到紧实的紫色肿瘤(5)．在KMP患者中，这些病变通常是疼痛、触感热、肿胀和紫癜(5)．在本例中，最初向骨科团队的报告并没有通过临床病史和检查诊断为KHE。这种病变的鉴别诊断包括婴儿血管瘤、先天性血管瘤(包括快速渐开线先天性血管瘤)和卡波西形淋巴血管瘤病(5，8，9)．

血液学调查显示血小板减少和消耗性凝血功能障碍的病例提示KMP。KMP是一种罕见的、危及生命的疾病，70%被诊断为KHE (10)．KMP患者血小板减少症通常很严重，中位血小板计数为21 × 10⁹/ L (11)．本例中，患儿出现血小板减少8 × 10⁹/L，这可能会导致右上肢隔室严重出血，导致贫血和消耗性凝血障碍。血小板减少背后的假设是由于细胞外损伤或KHE改变导致血小板被困在病变内，导致血小板的激活和聚集，从而导致随后的消耗性凝血病(5)．在KHE中，微血管中的血栓导致血管闭塞，阻止正常血流。这可能导致剪切应力增加，并诱导血小板活化增加。这一过程进而导致进一步的血小板捕获和激活在活跃期的KHE (5)．考虑到血小板减少症和消耗性凝血障碍的威胁生命的性质，我们对患者进行了血液制品治疗，以稳定她的病情，因为她在入院时从外周血管插入点出血。在活动性出血时，使用血液制品支持是至关重要的，尽管有KMP的潜在恶化，而血小板输注会加重血小板聚集。在活动性出血、严重凝血障碍和/或血小板减少的情况下，新鲜冷冻血浆和/或冷沉淀可用于治疗KMP (12)．

超声和MRI等影像学检查有助于KHE的诊断。建议在浅表和小的病变中使用超声，而MRI有助于诊断深浸润性KHE，这在体格检查中可能不明显(13)．以上讨论了KHE在超声和MRI上的表现。病灶活检仍然是诊断KHE的金标准，在患者病情允许且认为安全的情况下，应进行活检(5)．婴儿接受经皮超声多普勒引导活检，这是在镇静下由有经验的儿科放射科医生进行的闭合活检。明确的诊断是鉴别KHE与其他血管异常的关键，可以预测受试者治疗的长期结果和益处。KHE的显著特征是浸润性、明确、圆形和融合性结节，由梭形内皮细胞组成。这些细胞形成畸形的淋巴管和裂隙状的血管腔。管腔内容物包括红细胞、血小板血栓、嗜酸性透明体和含铁血黄素沉积(5)．KHE的免疫组化染色包括CD31和CD34阳性，这是本病例中出现的血管内皮标记物(14)．

异质性和疾病相关共病的存在使KHE的管理具有挑战性。KMP合并KHE的最佳治疗方法还没有确定，到目前为止，FDA还没有批准针对这种情况的药物。KMP治疗KHE的理想疗法是针对异常血管增殖和生长中重要的细胞通路(2)．以前使用的治疗包括全身药物治疗，如长春新碱、皮质类固醇、西罗莫司、外用西罗莫司或他克莫司、噻氯匹定和阿司匹林(5)．多种治疗方案已用于KHE合并KMP，其效果各不相同，最近的随机临床试验报告了西罗莫司加泼尼松龙联合治疗的令人鼓舞的结果(5，12，15)．西罗莫司是雷帕霉素哺乳动物靶点(mTor)的抑制剂，口服治疗KHE有令人满意的疗效(16- - - - - -19)．有许多发表的关于西罗莫司单药治疗KHE合并KMP的报道，它似乎对危及生命的血管异常患者是有效和安全的(18，20.)．KHE的病理生理包括血管生成和淋巴管生成的失调。在KHE中发现的经典梭形细胞形态被认为具有显著的淋巴成分，因为这些病变被淋巴内皮标志物D2-40 (podoplanin)和Prox-1 (21，22)．西罗莫司对淋巴管生成通路有效，其中通过淋巴管内皮表面VEGFR-3的配体结合诱导信号通路激活PI3K/Akt/mTOR通路(23，24)．据报道，用西罗莫司治疗KHE的持续时间是可变的，在一个病例系列中，据报道，用西罗莫司治疗12个月没有疾病复发。然而，需要更多的研究来调查所需的最可行的治疗时间。我们的经验表明，西罗莫司单药治疗12个月对KHE合并KMP的婴儿是一种合理的治疗方法，因为它显示了右上肢病变和凝血功能障碍的良好解决。我们还监测了患者西罗莫司可能的不良反应，包括骨髓抑制、高胆固醇血症和高甘油三酯血症的代谢紊乱、胃肠道副作用，以及罕见的肺炎副作用(14，25)．患者对口服西罗莫司耐受良好，仅有短暂性高甘油三酯血症。该患者接受多学科团队随访3年，目前仍处于持续缓解状态。

结论

卡波济血管内皮瘤合并KMP是一种罕见的血管肿瘤，可对许多治疗医师构成诊断挑战。延误诊断可能会给病人带来潜在的毁灭性后果。早期诊断和开始治疗有望取得良好的结果。

数据可用性声明

该研究的原始贡献包含在文章/补充材料中，进一步的查询可直接向相应的作者/s。

道德声明

根据当地立法和机构要求，对人体参与者的研究不需要伦理审查和批准。在发表本文中所包含的任何可能可识别的图像或数据时，已获得患者最近亲属的书面知情同意。

作者的贡献

LB、JS、SA、C-KL、HA负责患者的临床管理。EYH负责病人的成像。LB获得了临床数据并起草了初步手稿。医管局审查了手稿的知识内容，并在修订过程中进行了大量修改。所有作者都对文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

利益冲突

作者声明，该研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。

出版商的注意

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参考文献

1.Croteau SE, Liang MG, Kozakewich HP, Alomari AI, Fishman SJ, Mulliken JB，等。卡波西型血管内皮瘤:107例转诊病例中Kasabach-Merritt现象的非典型特征和风险。J Pediatr．(2013) 162(1): 142 - 7。doi: 10.1016 / J.JPEDS.2012.06.044