昼夜节律紊乱:双相情感障碍和内分泌合并症的可能联系
秀燕
Peiwei徐
Xueli太阳＊
- 中国成都，四川大学华西医院精神科
流行病学研究表明，双相情感障碍(BP)与内分泌疾病之间存在关联。此外，昼夜节律紊乱可能是这两种疾病潜在的共同病理生理机制。这篇综述简要概述了昼夜节律的分子机制，以及昼夜节律在BP和常见内分泌合并症(如糖尿病和甲状腺疾病)中的作用。针对昼夜节律系统的治疗，包括药理学和非药理学，也进行了讨论。希望能引起人们对昼夜节律系统在血压中的重要性的新的兴趣，并为医学的发展提供新的切入点和动力。
简介
双相情感障碍(BP)被定义为情绪、思维和活动的发作性升高或降低，也包括同一事件中(轻度)躁狂和抑郁症状的组合。这是一个重要的公共卫生问题，影响全球1.0-2.1%的人口(1)，导致青少年认知障碍、功能障碍、残疾甚至死亡(2- - - - - -4)．除精神症状外，很大一部分疾病负担可归因于躯体共病，包括糖尿病、甲状腺疾病和心血管疾病(5- - - - - -7)．虽然使用精神药物会导致代谢风险(7- - - - - -9)，并不是身体疾病易感性增加的唯一原因。先前的研究报道，未用药的BP患者仍有代谢相关疾病的风险增加(10- - - - - -12)．有趣的是，患有某些内分泌和代谢疾病的患者患精神共病的风险也会增加(13)．这种双向联系提示了BP与内分泌疾病之间可能存在共同的病理途径。
越来越多的证据支持昼夜节律中断在BP发生和发展中的重要性(14- - - - - -16)．作为内源性生物节律，昼夜节律以24小时为周期调节生理过程，并使其与环境周期同步，包括睡眠-觉醒周期、内分泌、代谢、免疫和血压(17- - - - - -21)．昼夜节律紊乱可导致情绪、认知和身体功能的急性或永久性损伤(22)．鉴于昼夜节律在生理和病理生理环境中的重要性，它可能在BP及其内分泌合并症的发病机制中发挥关键作用。因此，更好地了解昼夜节律可能有助于血压和共病的管理。本文综述了昼夜节律的分子机制及其对BP发病机制和常见内分泌合并症(如糖尿病和甲状腺疾病)的影响。此外，我们还讨论了针对血压和内分泌合并症的昼夜节律调节的新治疗可能性的潜在临床意义。
文献检索策略
使用PubMed/Medline和谷歌Scholar数据库进行了从成立到2022年10月的文献检索。对关键词BP、昼夜节律、昼夜节律系统、时钟基因、昼夜节律基因、代谢、内分泌疾病、糖尿病、甲状腺疾病、代谢性疾病、共病、情绪稳定剂、时间生物学和时间疗法的不同组合进行了调查。只考虑用英文发表的研究。随后，阅读标题和摘要进行初筛，阅读全文进行再筛。我们还根据一些综述文章搜索了相关文献。确定的研究被叙述性地综合，以提供概述，而不是包罗一切的系统评价。
昼夜节律的分子机制
昼夜节律被认为是人类健康各方面的主要调节因素(23)．视交叉上核(SCN)是主要的昼夜节律起搏器，通过神经和内分泌信号机制使外周时钟同步，并将生理和行为的日常节律与昼夜周期(24)．它将光信号转换为有节奏的输出，从而驱动自主神经系统的节奏以及皮质醇和褪黑激素的水平，从而保持正常的昼夜周期。另一方面，内分泌信号也在各个层面影响分子钟的功能，从而调整内部节律过程以应对环境条件的变化(25)．这种微妙的平衡对外界的干扰很敏感，如饮食和身体活动(26)．
在分子水平上，生物钟是由一组核心时钟基因如clock、BMAL1、PER (PER1、PER2和PER3)和CRY (CRY1和CRY2)组成的转录-翻译反馈环调控的。CLOCK和BMAL1异二聚体结合到PER和CRY启动子区域的E-box元件，促进转录。当翻译后的PER和CRY蛋白在细胞质中积累到一定数量后，会形成异源二聚体，然后进入细胞核，抑制CLOCK/BMAL1二聚体的转录活性。通过这种负反馈调控，抑制PER和CRY基因的转录(27)．此外，CLOCK/BMAL1的靶基因包括核受体REV-ERB (rev - erba和REV-ERBβ)和ROR (RORα， RORβ和RORγ)。它们竞争性地结合到BMAL1启动子区域的REV-ERB-ROR响应成分位点，分别抑制或激活BMAL1转录(23，28)．这些正负反馈通路构成了分子钟的基础。在转录后和翻译后水平上，也有各种调节机制参与昼夜节律振荡模式的产生，包括甲基化、多聚腺苷酸化、组蛋白修饰和非编码rna (29)．
据报道，具有不同功能的时钟和时钟控制基因在特定组织中占转录组的3-16%，以每日时间依赖的方式影响各种细胞和器官的生理功能。鉴于昼夜节律调节是维持正常生理机能的重要组成部分，昼夜节律紊乱可能与多种病理过程有关，包括精神障碍和内分泌疾病(30.)．因此，在“血压昼夜节律中断和内分泌共病”一节中，我们详细阐述了血压昼夜节律中断和内分泌共病的现有证据。
血压昼夜节律中断和内分泌合并症
躁郁症和昼夜节律紊乱
已有证据表明时钟基因与BP之间存在遗传联系，其中明显的候选基因包括clock、ARNTL、NR1D1、PER1、PER3、CRY2、TIMELESS和GSK3-β (31- - - - - -33)．在BP患者中也观察到昼夜节律紊乱的生理标志物，包括褪黑素、皮质醇和核心体温节律紊乱(34)．皮质醇和褪黑激素的周期性分泌直接由SCN驱动，反过来有利于昼夜节律的维持。多项研究已证实BP患者与情绪状态相关的褪黑素和皮质醇异常分泌模式，从动力学和量(35，36)．这种内分泌失衡，作为外周和中枢时钟不同步的一部分，可能导致对生理事件的反应缺陷，后来发展成情绪发作。环境线索的破坏同样会导致内部昼夜节律系统的不同步。一项研究证实了这一点，该研究关注的是昼夜节律和社会节律如何相互影响并导致情绪发作(37)．综上所述，SCN、外周时钟和环境变量之间的协调紊乱可能是BP的重要贡献者，也可能是BP的重要原因。
在临床水平上，BP患者在情绪、精力、睡眠、食欲和注意力方面表现出节律性的变化(38)．作为昼夜节律紊乱的普遍表型表现，睡眠-觉醒周期紊乱甚至是贯穿整个病程的BP的核心特征之一(39)．66-99%的双相躁狂症患者表现出睡眠需求减少，而双相抑郁症患者则报告失眠或嗜睡(39，40)．此外，70%的BP患者即使在缓解期仍有持续的睡眠问题(40，41)．更重要的是，BP患者比健康对照组更容易出现晚睡型(14，35)．睡眠和昼夜节律紊乱和失调模式已被发现与临床症状、功能恶化和不良预后相关(39- - - - - -43)．例如，昼夜节律性的降低被发现与较长的BP持续时间有关(43)．
内分泌疾病和昼夜节律紊乱
一些高影响力的综述强调了昼夜节律在代谢调节中的作用，强调其破坏有助于内分泌和代谢性疾病的发病机制(44- - - - - -46)．一系列代谢过程，包括葡萄糖稳态、胰岛素敏感性、脂质代谢和能量消耗，遵循每日的昼夜节律(47，48)．遗传学研究已经确定时钟基因及其变异与代谢综合征、糖尿病、肥胖和其他人类疾病有关。49，50)．在这一过程中，激素的时间依赖性活动受到昼夜节律的调节，并作为昼夜节律网络不同部分的中介，向SCN提供反馈信息。一旦这种相互作用被打破，各种生理紊乱可能随之而来，并增加继发病理的风险(49，51- - - - - -53)．这篇综述提供了糖尿病和甲状腺疾病的详细总结，因为它们是最常观察到的BP共病。
糖尿病是一种由胰岛素缺乏或胰岛素抵抗引起的慢性代谢性疾病，临床表现为高血糖。人体内的血糖水平在一天的周期中有有趣的变化，主要是通过调节食物摄入、能量消耗和胰岛素敏感性通过中央时钟(54)．此外，葡萄糖吸收、局部胰岛素敏感性和胰岛素分泌也受肠、肌肉、脂肪组织、肝脏和胰腺的外周时钟的调节。昼夜节律的破坏会导致行为和光暗周期之间的失调，从而导致葡萄糖稳态破坏并增加患2型糖尿病的风险(55，56)．ARNTL和CRY2单核苷酸多态性分别与2型糖尿病和空腹血糖升高有关(54)．人体昼夜节律系统的不同组成部分与每日睡眠-觉醒或食物摄入节律之间的不同步也可能导致胰岛素抵抗的发展(54，57)．在一项行为周期错配研究中，在三个周期的昼夜节律错配(28小时/天)后，健康志愿者血液中的节律转录本数量显著减少，甚至报告了葡萄糖耐量和胰岛素抵抗受损的趋势(18)．
甲状腺激素(TH)在细胞代谢、产热、正常生长、发育、分化及其合成中起重要作用，其分泌主要受促甲状腺激素(TSH)调节。TSH分泌有明显的日常节律，由SCN控制(57，58)．在切除垂体的大鼠中，TH节律性振荡被消除，尽管甲状腺中的Per1和Bmal1仍以24小时节律表达(58)．相反，SCN的损伤导致TSH和TH的昼夜节律丧失(59)．这些研究表明TH的节律也受SCN控制，而不是甲状腺的局部生物钟(58)．据观察，几种甲状腺疾病与TSH分泌昼夜节律紊乱有关，包括严重甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和自身免疫性甲状腺疾病(60，61)．此外，一项研究发现恶性甲状腺结节改变了clock基因的表达水平(62)．
血压和昼夜节律的内分泌合并症
已确定的研究表明，BP与内分泌和代谢疾病的共病率异常高，在中国进行的一项横断面研究中，这一数字为17% (63，64)．解决这一问题的一个新兴策略是将BP和合并症概念化为一个统一的整体，而不是多个部分。先前的研究也支持精神障碍和躯体疾病的共同致病机制(5，19，65，66)．在上面两节“内分泌疾病和昼夜节律紊乱及BP和昼夜节律的内分泌共病”中，我们可以看到无论是BP还是代谢性疾病都与生物钟通路有关。考虑到这一点，我们推断昼夜节律紊乱可能在BP的内分泌合并症中起关键作用。证据是广泛的，来自各个方面，从节律性荷尔蒙到社会节奏。
目前的荟萃分析表明，BP患者存在下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴紊乱，并考虑了昼夜节律和超节律的影响(67)．一项纵向研究揭示了皮质醇和基因昼夜节律作为诊断性生物标志物和治疗靶点治疗BP的潜力(68)．这些HPA轴和高皮质醇血症的激活与胰岛素抵抗和高血糖密切相关，这可能有助于内分泌和代谢疾病(69)．对睡眠相关表型的研究也提供了一些线索。血压的睡眠问题与心血管疾病、体重增加和糖尿病相关(41)．也有研究显示，一些临床疾病与睡眠质量差独立相关(70)．宏观上，血压表现为进食、运动等社会节律异常，进而发展为代谢异常(71)．
昼夜节律的药物和非药物干预
鉴于昼夜节律紊乱是BP和内分泌共病的常见病理生理机制，昼夜节律正常化的方法可能是综合管理的潜在治疗方案。事实上，目前使用的情绪稳定剂已被发现会影响昼夜节律。例如，锂可能会延长昼夜周期通过临床观察到健康对照组GSK-3和IMP受到抑制，睡眠-觉醒周期延长(36，72- - - - - -74)．相反，在动物实验和基于人群的研究中，丙戊酸钠通常通过影响时钟基因表达和激素分泌来缩短昼夜周期(16，75- - - - - -78)．与我们的理论一致的是，一项大型回顾性研究发现，使用锂等情绪稳定剂的单一疗法与降低糖尿病风险有关(79)．此外，阿戈美拉汀作为褪黑激素MT1和MT2受体激动剂，由于其调节昼夜节律(16，80- - - - - -82)．也有人试图开发针对时钟基因的新的药理学干预措施。前人研究表明REV-ERBα和REV-ERBβ不仅是分子钟的关键成分，还参与代谢和情绪的调节(83- - - - - -85)．在动物实验中有一些重要的发现。REV-ERB激动剂在维持觉醒、减少焦虑和减轻肥胖的不良代谢后果方面表现出显著的疗效，而REV-ERB拮抗剂则被发现促进躁狂样行为(23)．其他靶向ROR、CK1、PER和CRY的药物也有一些有意义的发现(71)．例如，CRY蛋白的稳定剂可导致昼夜周期延长和葡萄糖耐量增强(86)．虽然我们不知道这些发现是否或在何种情况下可以在人体研究中保持，但针对昼夜节律的药物可能具有很好的治疗潜力。
以光和社会节律为目标的非药物干预是另一种提高行为和生物节律稳定性并使昼夜节律重新同步的方法(71)．这些干预措施包括光明疗法或黑暗疗法、完全剥夺睡眠、人际和社会节律疗法(IPSRT)，以及针对失眠症的认知行为疗法(19，87)．具体来说，IPSRT通过人际心理治疗和行为治疗重建生活方式的规律性(88)，而另一些则主要关注睡眠-觉醒节奏(87)．然而，由于文献数量相对较少，且缺乏经过验证的对照设计，导致证据水平较低。最近的一项系统综述基于19项随机对照研究评估了这些治疗方法的疗效，并得出结论，强光治疗抑郁症是唯一具有足够数据进行荟萃分析的领域(32)．非药物治疗是一个重要但尚未完全覆盖的领域，需要进一步的研究来提供更多的证据。
结论
昼夜节律广泛参与人类的生理和病理过程，与血压和内分泌共病有关(89)．本文综述了昼夜节律的分子机制，昼夜节律在BP和内分泌合并症中的干扰，以及针对昼夜节律干预的治疗潜力。躯体共病给BP带来了很高的疾病负担，并行治疗BP和共病会给患者带来更多的好处。虽然药物和非药物干预似乎在时间生物学中显示出有益的影响，但我们对生物钟和人类健康之间关系的理解仍然存在许多差距。未来的研究可以从更多的个体中收集更广泛的昼夜节律频谱的详细数据，以确定昼夜节律的个体间变异及其对临床状态的影响，探索导致个体代谢和行为反应差异的其他因素。最终，我们希望引起人们对人类昼夜节律系统在与健康相关的各个方面的重要性的兴趣，并为医学的发展带来新的视角和切入点。
作者的贡献
XY:写作-评论和编辑。PX:写作-原稿。XS:概念化。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。
资金
有1个⋅支持这项工作3.⋅5⋅四川大学华西医院优秀学科项目(ZYGD21002)
利益冲突
作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。
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关键字:昼夜节律、双相情感障碍、内分泌共病、时钟基因、时间疗法
引用:阎旭，徐萍，孙旭(2023)昼夜节律中断:双相情感障碍和内分泌共病的可能联系。前面。精神病学13:1065754。doi: 10.3389 / fpsyt.2022.1065754
收到:2022年10月10日;接受:2022年12月13日;
发表:2023年1月5日。
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陈小君上海交通大学，中国版权©2023严、徐、孙。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可(CC BY)．在其他论坛上的使用、分发或复制是允许的，前提是原作者和版权所有者注明出处，并按照公认的学术惯例引用本刊上的原始出版物。不得使用、分发或复制不符合这些条款的内容。
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