原创研究文章

前面。精神病学，2023年1月9日
第二节情绪障碍
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.1091386

使用日本不良药物事件报告数据库评估抗癫痫药物诱发自杀相关事件发生的药物警戒方法

因此Takenao户籍 ^{1 *}，

Mikako崛江¹，

Satomi Kumazawa¹，

Tetsuo Nakabayashi ²而且

Shigeki山田¹

¹藤田卫生大学医学院临床药学系，日本丰崎
²药品和医疗器械管理局监管科学中心，日本东京

抗癫痫药物(AED)治疗后自杀倾向增加仍然存在争议。本研究旨在调查日本自杀相关事件(SREs)的发生情况。通过使用2004年4月至2021年12月的日本不良药物事件报告(JADER)数据库，计算报告比值比(RORs)和信息成分(ICs)，评估口服aed的SREs信号。此外，还分析了影响SREs发生的因素和初始AED治疗的起始时间。在22种aed中，12种(水合帕仑帕、硝西泮、左乙拉西坦、氯硝西泮、氯巴萨姆、丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、拉科沙胺、加巴喷丁、佐尼沙胺和卡马西平)显示出SREs信号。患者年龄在20岁和30岁，女性，同时使用多种aed影响SREs的发生。在6种aed中，服用所有aed的患者发生SREs的中位时间<100天。药物警戒方法揭示了几种aed显示自杀信号。女性患者，年龄在20 ~ 30岁，正在接受2个以上AED联合治疗的患者，以及AED治疗早期(距离初始治疗<100天)患者应注意SREs。

1.简介

抗癫痫药物治疗是控制癫痫发作的主要治疗手段。大约70%的癫痫患者在使用aed后癫痫发作可获得长期缓解(1，2)．然而，AED治疗期间自杀的风险仍有争议(3.)．

2008年，基于对199个安慰剂对照随机临床试验的荟萃分析，美国食品和药物管理局(FDA)发布了与以下11种aed相关的自杀风险的安全等级标签警告:卡马西平、双丙戊酸、非巴马酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、普瑞巴林、噻加宾、托吡酯和佐尼沙胺(4)．随后，Klein等人报告说，没有证据表明使用其他五种自2008年以来被FDA批准的aed (eslicarbazepine, perampanel, brivaracetam，大麻二酚和cenobamate)会增加自杀性(5)．其他病例对照和队列研究评估了癫痫患者使用aed与自杀倾向之间的关系。一些研究报告了几种aed的自杀风险增加(6，7)，而其他地区则没有发现这种增加(8- - - - - -10)．因此，关于aed和自杀风险之间关系的结果是不一致的，部分原因是方法学的局限性。几乎所有的研究都是病例对照研究或荟萃分析;很少使用药物警戒数据库。

最近，药物警戒信号检测研究已使用一个自发报告系统(11- - - - - -13)．日本药品不良事件报告(JADER)是由日本药品监管机构药品和医疗器械厅(PMDA)发布的全国性自发不良报告数据库。JADER数据库包含2004年4月后报告的约76万名患者和125万例不良事件的数据。它有助于检测罕见不良事件的信号，如接受aed患者的自杀相关事件(SREs)。

本研究利用JADER数据库调查口服aed患者SREs的信号、影响SREs发生的因素以及SREs发生的时间。

2.材料与方法

2.1.数据源

2004年4月至2021年12月期间JADER数据库(开放获取数据库)的数据来自PMDA网站。¹本研究使用的JADER数据集包括三个数据表:人口统计信息“demo”表、药物信息“drug”表和不良事件信息“reac”表，分别包括758,542例患者、4,076,538例和1,247,830例。“演示”表包括患者的人口统计数据，如性别和年龄。“demo”表中性别或年龄数据为空白或未知的患者以及“drug”和“reac”表中数据重复的患者被排除在外。演示表使用每个病例的患者识别号与“drug”和“reac”表链接。在“药物”表中，将药物对不良事件的影响分为三类:疑似药物、伴随药物和相互作用。本研究提取了“疑似药物”类别。为了评估口服aed患者的SREs信号，假设他们是门诊患者，选择“口服”给药途径的aed。本研究纳入673,845例患者的数据(图1)．

图1

图1所示。研究流程图。

2.2.靶向抗癫痫药物

评估了日本批准使用的22种口服ads(乙酰唑胺、乙酰苯乙妥胺、卡马西平、氯硝西泮、氯巴坦、乙氧酰亚胺、乙托英、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、硝西泮、水合帕安帕、苯妥英、苯妥英⋅苯巴比妥、苯巴比妥、primidone、丙戊酸钠、磺胺、托吡酯、三甲沙酮和唑尼沙胺)。

2.3.自杀相关事件的定义

自杀相关事件根据医学规范活动词典(MedDRA 25.0 J)中的首选术语(PTs)从“reac”表中提取。14个PTs从标准化MedDRA查询(SMQ)中的自杀/自伤(代码20000037)中确定，这是与SREs相关的PTs组(表1)．

表1

表1。自杀相关事件的定义。

2.4.信号检测

由于药物警戒数据库是基于药物引起的不良事件的报告，而服用aed的患者群体是未知的，因此不可能计算服用aed的患者中发生SREs的发生率。然而，正如世界卫生组织、PMDA和其他监管机构所建议的那样，通过计算诸如基于2乘2列联表的报告比值比(RORs)和信息成分(ICs)等参数，可以估计与目标药物相关的不良事件的潜在风险。12)．在本研究中，如前所述，RORs和ic被用于SREs的信号检测(14，15)．RORs、ic及其95%置信区间(ci)使用2乘2列联表(表2)和如下所示的方程。计算使用Excel for Microsoft 365(微软公司)进行。当ROR的95% CI下限超过1,IC的95% CI下限超过0时，SREs信号为阳性。

表2

表2。2乘2列联表。

ROR方程:

ROR ＝ \frac{N_{11} / N_{01}}{N_{10} / N_{00}} ＝ \frac{N_{11} N_{00}}{N_{10} N_{01}}

ROR （ 95 ％ CI ） ＝ e^{ln （ ROR ） ＝ 1.96 \sqrt{\frac{1}{N_{11}} + \frac{1}{N_{10}} + \frac{1}{N_{01}} + \frac{1}{N_{00}}}}

集成电路方程:

E （ {集成电路}_{11} ） ＝ {日志}_{2} \frac{（ N_{11} + γ_{11} ） （ N_{+ +} + α ） （ N_{+ +} + β ）}{（ N_{+ +} + γ ） （ N_{+ 1} + α_{1} ） （ N_{+ 1} + β_{1} ）}

V （ {集成电路}_{11} ） ＝ {（ \frac{1}{ln2} ）}^{2} ［ \frac{N_{+ +} - N_{11} + γ - γ_{11}}{（ N_{11} + γ_{11} ） （ 1 + N_{+ +} + γ ）} +

\frac{N_{+ +} - N_{+ 1} + α - α_{1}}{（ N_{1 +} + α_{1} ） （ 1 + N_{+ +} + α ）} + \frac{N_{+ +} - N_{+ 1} + β - β_{1}}{（ N_{+ 1} + β_{1} ） （ 1 + N_{+ +} + β ）} ］

γ ＝ γ_{11} \frac{（ N_{+ +} + α ） （ N_{+ +} + β ）}{（ N_{+ 1} + α_{1} ） （ N_{+ 1} + β_{1} ）}

γ_{11} ＝ 1 ， α_{1} ＝ β_{1} ＝ 1 ， α ＝ β ＝ 2

集成电路 （ 95 ％ CI ） ＝ E （ {集成电路}_{11} ） ＝ 2 \sqrt{V （ {集成电路}_{11} ）}

2.5.因子分析

为了研究影响SREs发生的因素，对有或没有aed的患者进行单变量和/或多变量logistic回归分析。变量显示p单变量logistic回归分析< 0.1者进入多变量logistic回归模型。P-值< 0.05为有统计学意义。统计分析使用EZR(日本埼玉市吉一医科大学埼玉医学中心)作为R版本4.0.3的图形用户界面(R统计计算基金会，奥地利维也纳)。EZR是R Commander(版本1.54)的修改版本，旨在添加生物统计学中经常使用的统计功能(16)．

2.6.Time-to-onset分析

从“药物”表中首次服用aed到“reac”表中记录的SREs首次发生的时间进行了发病时间分析。排除值缺失或无数据的患者。确定中位周期、四分位间距(IQR)和威布尔形状参数(WSPs) (17- - - - - -19)．WSPs由参数α和β组成，它们分别决定分布函数的规模和形状。α越大、α越小分别表示数据分布越宽、越窄。形状参数β表示没有参考总体的危险。危险因素如下:β的95% CI包括1(危险常数随时间的变化;随机失效类型)，95% CI下限β > 1(危险性随时间增加;磨损失效类型)，95% CI的上限β < 1(危险性随着时间的推移而降低;初始故障类型)。我们评估了10例在首次给药至首次发生SREs之间报告有SREs的aed患者。使用JMP 13.0 (SAS研究所公司，Cary, NC，美国)进行统计分析。

2.7.伦理批准

由于本研究是使用开放获取数据库进行的，因此不需要伦理批准和参与同意。

3.结果

3.1.病人的特点

表3总结纳入研究的673,845例患者的特征。在所有不良事件中，男性和70多岁的患者较多。SREs患者中女性和30多岁的患者较多。在SREs患者中，389例患者接受1≤aed;1≤AED患者几乎全部为女性，年龄在20 ~ 30岁之间。在靶向的aed中，乙酰唑胺、乙酰苯脲、乙氧酰亚胺、乙托因、primidone、sultiame和trimethadione这7种药物均未报告SREs。

表3

表3。针对自杀相关事件使用抗癫痫药物的性别和年龄特定的患者人群。

3.2.自杀相关事件的信号

表4显示aed对SREs的RORs和ci。使用1个≤aed的患者检测信号(所有aed: ROR, 4.68 [95% CI 4.21-5.21]和IC, 2.06 [95% CI 1.91-2.22])。在1≤SREs的ads中，检测到SREs信号的有12种:水合帕仑帕、硝西泮、左乙拉西坦、氯硝西泮、氯巴坦、丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪、拉科沙胺、加巴喷丁、佐尼沙胺、卡马西平。其中，帕兰面板水合物的信号指数最高(ROR为20.59 [95% CI 13.91 ~ 30.48]， IC为3.52 [95% CI 2.96 ~ 4.09]);硝西泮、左丙拉西坦和氯硝西泮表现出较高的信号指数(ROR, 12.47 [95% CI 8.55-18.20]， IC, 3.10 [95% CI 2.56-3.65]);(ROR, 8.95 [95% CI 7.23-11.97]， IC, 2.96 [95% CI 2.65-3.27]);(ROR为8.73 [95% CI 6.11-12.46]， IC为2.76 [95% CI 2.25-3.28])。另一方面，苯巴比妥、托吡酯和苯妥英⋅⋅⋅无SRE信号(ROR, 25.87 [95% CI 3.18-210.36]， IC, 0.93 [95% CI−1.33-3.19]);(ROR 2.55 (95% CI 0.95 - -6.85)和IC, 0.95 (95% CI 0.35−-2.25));(ROR为1.82 [95% CI 1.00-3.30]， IC为0.76 [95% CI−0.08-1.60])。

表4

表4。自杀相关事件中抗癫痫药物的比值比和信息成分的报告。

3.3.与自杀相关事件相关的因素

为探讨影响aed患者SREs发生的因素，首先采用logistic回归多变量分析评估性别和年龄对所有患者SREs发生的影响(表5)．由于SREs患者中女性多于男性，且SREs占所有不良事件患者的比例以100岁年龄组为中心，故以男性性别和100岁年龄组为参考值。多变量分析显示，女性(优势比[OR]为1.09 [95% CI 1.02-1.16]，p= 0.013)，在20秒内(20秒OR为7.43 [95% CI 1.04-53.00]，p= 0.045)或30 s (or为30 s, 5.23 [95% CI 0.73-37.30]，p= 0.099)与SREs发生率增加相关。

表5

表5所示。自杀相关事件的优势比。

其次，我们评估了性别(女性)、年龄(20和30秒)以及伴随使用AED的数量(1种其他AED或2≤其他AED vs. AED单药治疗)对使用AED患者发生SREs的影响(表6)．单变量分析显示，在使用1≤aed(所有aed;女性OR为1.54 [95% CI 1.25-1.89]，p< 0.001;20和30 s年龄组的OR为3.42 [95% CI为2.79-4.18]，p< 0.001)。使用这四种aed(硝西泮、氯硝西泮、丙戊酸钠和卡马西平)治疗的女性患者发生SREs的频率更高。SREs在20岁和30岁的患者中更为常见，几乎所有aed患者，除拉科沙胺和唑尼沙胺外。使用苯巴比妥和卡马西平的患者同时使用另一种AED，使用水合帕仑帕、拉莫三嗪和卡马西平的患者同时使用2≤其他AED, SREs的发生有增加的趋势。多变量分析几乎证实了单变量分析的全部结果。

表6

表6所示。抗癫痫药物自杀相关事件相关因素的单变量和多变量分析。

3.4.自杀相关事件发生的时间

在起效时间分析中，评估了6种aade(氢帕安帕、硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪和卡马西平)与超过10例报告的SREs。每个AED的直方图和wsp如图所示图2．aed患者发生SREs的中位周期(IQR)如下:水合物帕安帕(64[32-256]天，n= 19)，硝西泮(61[0-201]天，n= 11)，左乙拉西坦(59[9-235.5]天，n= 45)，丙戊酸钠(92[0-141]天，n= 13)，拉莫三嗪(54[8.5-215.5]天，n= 44)，卡马西平(0[0 - 542.5]天，n= 16)。左乙拉西坦、丙戊酸钠和拉莫三嗪显示WSP β < 1(初始失败类型)的95% CI下限。无aed报告，WSP β > CI上限为95% 1。

图2

图2。自杀相关事件的直方图和威布尔形状参数。CI，置信区间;IQR，四分位间距;N，患者数量。

4.讨论

基于日本JADER数据库，研究自杀相关事件信号、影响SREs发生的因素及其发生时间。在22个目标aed中，15个报告发生了一个或多个SREs, 12个检测到SREs信号。在几乎所有aed的患者中，SREs在20岁和30岁的患者中更常见，在女性中，在使用一些aed的患者中伴随使用其他aed的患者中。此外，一些aed被归类为初始失效类型。我们使用药物警戒方法获得的结果可能为与aed相关的自杀风险提供新的见解。

在与SREs相关的aed中，水合物帕安帕、硝西泮、左乙拉西坦和氯硝西泮表现出较高的SREs信号指数。Perampanel hydrate是一种口服活性，非竞争性，选择性谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑烯丙酸(AMPA)受体拮抗剂(20.)．在最近的一项荟萃分析中，没有自杀史的患者没有自杀意念和自杀企图的风险;在1119例使用帕安帕水合物治疗的患者中，只有3例(0.27%)报告有自杀意念(包括自杀未遂)(5)．相反，在一项为期52周的观察性队列研究(21）;虽然自杀行为史不能确定，我们的结果表明，癫痫患者应监测自杀行为的迹象，在治疗期间，帕安帕水合物。自杀的神经生物学机制尚不清楚。已报道自杀身亡者尾状核内AMPA受体的结合上调(22，23)．水合物帕安帕对AMPA受体的拮抗作用可能与自杀行为有关，这可以从自杀完成患者AMPA受体功能的改变中看出。此外，据报道，服用帕安帕水合物的个体具有很高的攻击频率，并且攻击与自杀风险密切相关(21，24)．攻击性与杏仁核、下丘脑和导水管周围灰质中谷氨酸水平的增加有关，并与谷氨酸受体的刺激有关(25，26)．阻断AMPA受体可以增加或减少攻击行为(27，28)．的N-甲基- d -天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂苯环利定在低剂量时增加攻击性，在高剂量时减少攻击性(29)．水合物帕安帕可通过AMPA受体拮抗剂和随后NMDA受体功能的改变引起攻击行为的增加，攻击行为的增加可能与自杀风险的增加有关。此外，nmda依赖的自发兴奋性突触后电流(EPSCs)在近颞叶癫痫患者的海马中比非癫痫对照组的频率更高(30.)，因此在癫痫患者中，与使用帕安帕水合物相关的SREs的潜在风险可能特别高。苯二氮平类抗癫痫药，包括硝西泮和氯硝西泮不包括在FDA的荟萃分析中;然而，一些病例报告和病例队列研究报告称，在不同人群中，苯二氮卓类药物增加了自杀风险或导致了自杀的原因(6，31- - - - - -34)．我们的研究结果支持了这些报道，并证实了使用苯二氮卓类药物治疗的患者有自杀的风险。一般而言，苯二氮卓类药物由于其γ -氨基丁酸(GABA)激动剂的特性，可减少癫痫患者的焦虑和降低自杀风险(35)．然而，据报道，有自杀史的人脑脊液中GABA的浓度高于没有自杀史的人(36)，表明苯二氮卓类药物对自杀倾向的影响可能取决于个体神经异常的差异，包括癫痫患者的gaba能神经元。一些病例交叉/对照研究报告，左乙拉西坦也增加自杀的风险(6，7，37，38)．左乙拉西坦被认为通过作用于突触囊泡蛋白2A和AMPA受体来降低皮质神经元中微型EPSCs的振幅和频率来抑制癫痫患者的癫痫发作(39，40)．用帕安帕水合物观察到，AMPA受体可能在左乙拉西坦治疗的患者SREs发生中起重要作用。

此外，作为女性，在20岁和30岁，以及伴随使用aed增加了一些aed的SREs发生。总体自杀风险随着年龄的增长而增加，在一般人群中男性更高，而随着年龄的增长而降低，在女性癫痫患者中更高(41)．尽管癫痫患者和接受aed的患者之间存在差异，但我们发现，20至30岁的女性患者，以及服用多种aed的患者，发生SREs的风险更高，这与本报告一致。很少有研究关注单药治疗与联合使用一种或多种aed治疗对接受aed患者自杀风险的不同影响。在我们的研究中，与接受AED单药治疗的患者相比，同时使用一种或多种其他AED不影响SREs的风险。与1≤其他aed同时使用氢帕仑帕、拉莫三嗪和卡马西平的患者SREs风险增加。卡马西平和拉莫三嗪被认为是抗自杀的抗癫痫药物，因为它们能改善癫痫患者的情绪通过血清素能作用机制(42)．此外，卡马西平通过诱导细胞色素P450同工酶降低伴随aed的抗癫痫作用和不良事件(1)．与预期相反，卡马西平和拉莫三嗪在单药治疗以及与其他aed联合治疗中似乎增加了自杀风险。癫痫的治疗原则应以AED单药治疗开始;如果在滴定至最佳剂量后仍未成功，应考虑与其他aed药物联合治疗(1，43)．除了由于药物相互作用而导致的疗效和安全性的变化外，可能有必要注意一些aed的自杀风险增加，如水合物帕安潘、拉莫三嗪和卡马西平，当多种aed用于联合治疗时。在发病时间分析中，本研究评估的6种aed到SREs发病的中位时间均<100天，其中3种aed被归为“初始失效型”，另外3种aed被归为“随机失效型”。在FDA的报告中，早在第一次服用后1周，就观察到自杀行为或意念的高风险，并持续至少24周。为了支持本报告，我们的研究结果表明，aed诱发的自杀风险更有可能发生在癫痫治疗过程的早期，需要在治疗的前100天内特别注意。

我们的研究有几个局限性。由于自发报告系统(如JADER)是被动报告系统，因此存在许多偏差，如漏报、漏报和合并症混淆。癫痫与精神疾病之间有很强的关联(41)．尽管有或没有精神疾病史的癫痫患者有很高的自杀风险(41)，根据亚组分析，癫痫患者由aed诱发的自杀风险估计OR比精神病患者最大(4)，不能排除精神疾病共病的影响。此外，报告的几种aed的sre数量很少。为了避免假阳性检测，我们将SRE信号定义为RORs和ic都有显著差异的信号。尽管有这些局限性，我们相信我们使用药物警戒数据库的方法将有助于讨论aed诱导的自杀及其影响因素。

总之，基于药物警戒数据库，几种aed，如水合物帕安帕、硝西泮、左乙拉西坦和氯硝西泮显示SREs信号。20 - 30岁的女性患者，同时使用多种aed会增加SREs的风险。从我们的结果中得到的新见解可能有助于理解aed和自杀之间的关系，并帮助临床医生和其他医务人员预测和预防aed诱导的自杀行为。

数据可用性声明

本研究分析了公共数据集。这些数据可以在这里找到:https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/adr-info/suspected-adr/0003.html．

作者的贡献

TK设计了这项研究并进行了统计分析。TK和MH使用JADER数据库进行了调查。TK、MH、SK、TN、SY起草了手稿。所有作者都同意了最终的手稿。

资金

本研究由帝人制药有限公司通过奖学金捐赠资助。资助者没有参与研究设计、数据收集、分析、解释，也没有参与这篇文章的写作或发表的决定。

致谢

我们感谢editage (https://www.editage.com/)编辑和审查英文手稿。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

脚注

＾https://www.pmda.go.jp/english/index.html

参考文献

1.Kanner AM, Bicchi MM.成人癫痫的抗癫痫药物:综述。《美国医学协会杂志》上。(2022) 327:1269 - 81。doi: 10.1001 / jama.2022.3880