炎症介导了膳食纤维对抑郁症状的影响

简介

2017年，抑郁症状是女性全球残疾年数(YLD)的三大原因之一(1)．预计到2030年，它们将成为全球疾病负担的主要原因(2)．重度抑郁症状在美国有很高的患病率，是一个广泛而严重的健康问题;重度抑郁症状的终生及12个月患病率分别为20.6%及10.4% (3.)，大多数有抑郁症状的美国人没有接受治疗(4)．抑郁症作为一种心理疾病，给个人和社会带来了严重的负担。它们经常复发，持续时间越长，预后越差。此外，抑郁症状可导致自杀倾向(5- - - - - -7)，也与心血管疾病密切相关(8，9)．因此，识别抑郁症状的相关因素对预防和管理抑郁症状具有重要作用。

不健康饮食是全球疾病负担(GBD)的一个重要因素，2017年GBD的一项分析显示，饮食导致1100万人死亡，2.55亿残疾调整寿命年(10)．随着工业化和全球化的发展，饮食消费也在不断变化。一些研究显示，营养不均衡的饮食，例如以超加工食品为基础的饮食，对健康有害(11)．在一项为期5.4年的前瞻性研究中，饮食中超加工食品的比例每增加10%，抑郁症状的风险就会增加1.21倍(12)．大量研究表明，血清中的锌、膳食纤维、叶酸和维生素等营养物质与抑郁症状有关(13- - - - - -17)．均衡和健康的营养摄入在减少炎症和氧化应激方面起着重要作用(18)．营养素与炎症有关，膳食炎症指数的发展是为了代表个人饮食的抗炎或促炎性质(19)．研究将饮食炎症指数(DII)评分与抑郁症状和炎症(20.，21)．

抑郁症状的发病机制与炎症密切相关(22)．近年来，研究发现膳食纤维与抑郁症状有关(23)．膳食纤维可透过改变肠道微环境来减低炎症(24)，而炎症的减轻会降低神经递质对抑郁症状的影响(22，25)．我们假设营养纤维的摄入可能对抑郁症状有影响通过炎症和更高的营养纤维摄入量可能会减轻炎症，从而改变炎症和抑郁症状之间的联系。然而，很少有研究在摄入不同膳食纤维的参与者中检查炎症与抑郁症状的关系。因此，我们使用了2015-2018年全国健康与营养检查调查(NHANES)的数据，探索在膳食纤维摄入量水平内炎症和抑郁症状之间的关系，以及膳食纤维是否通过炎症影响抑郁。未来，它有望通过改变膳食纤维摄入量来调节炎症水平，并最终预防抑郁症状。

本研究旨在调查2015 - 2018年美国居民营养摄入与抑郁症状和炎症的关系，并探讨不同程度抑郁症状患者的DII评分分布。使用Logistic回归分析总参与者和不同膳食纤维摄入量的参与者中DII和c反应蛋白(CRP)四分位数得分与抑郁症状的相关性，并进一步探讨膳食纤维是否通过炎症影响抑郁。

方法

NHANES 2015-2018研究设计

国家健康与营养检查调查是由美国国家卫生统计中心(NCHS)进行的一系列健康相关项目之一，旨在提供有关美国非住院居民的健康和营养状况的信息(26)．每年通过多阶段、复杂、分层和整群抽样方法对大约5000名具有全国代表性的参与者进行抽样。NHANES 2015-2018的细节已在先前的研究中报道(27)．我们使用了NHANES 2015-2016年和2017-2018年调查周期的数据(28，29)．NHANES的研究得到了NCHS研究伦理审查委员会的批准。所有参与者提供书面知情同意书。

研究参与者

我们在NHANES 2015-2016调查周期中收集了9972个个人记录，在NHANES 2017-2018调查周期中收集了9255个个人记录。我们排除了18岁以下的参与者(n= 7,377)和饮食和抑郁记录不完整的人(n= 3420)。最终纳入8430个样本。

曝光

营养测量

通过估计24小时饮食回忆访谈中所消耗的食物和饮料的类型和数量，并通过估计能量(28，29)、营养成分以及从这些食物和饮料中摄取的其他食物成分。美国农业部食品调查研究小组(FSRG)负责膳食数据收集方法(30.)．所有NHANES参与者都参加了两次24小时的饮食回忆访谈。第一次饮食回忆访谈是在流动检查中心(MEC)亲自收集的，第二次访谈是在3-10天后通过电话收集的。我们从营养摄入信息中提取了以下30个变量:能量、蛋白质、碳水化合物、膳食纤维、总脂肪、饱和脂肪酸(SFA)、单不饱和脂肪酸(MUFA)、多不饱和脂肪酸(PUFA)、胆固醇、维生素E、视黄醇、维生素A、维生素B₁，维生素B₂，烟酸，维生素B₆，叶酸，总胆碱，维生素B₁₂维生素C、维生素D、维生素K、钙、铁、锌、铜、钠、钾、酒精和咖啡因。

DII

DII评分(19)，它描述了饮食炎症的水平，最初是由45个饮食变量发展而来的。我们提取了22种营养素(酒精，维生素B₁₂，维生素B₆，咖啡因，碳水化合物，胆固醇，能量，总脂肪，膳食纤维，叶酸，铁，MUFA, PUFA, SFA，烟酸，蛋白质，维生素A，维生素C，维生素D，维生素E，锌和维生素B₂)计算DII。DII的计算方法是用提取的营养水平减去全球平均摄入量，再除以全球平均摄入量的标准差(19)．该值被转换为居中百分比分数，以最小化“右倾斜”的影响。每种营养素的中心百分位数乘以其各自的炎症评分(19)，最后将这些新值相加，得到每个参与者的整体DII指数。DII分数越高表明饮食炎症水平越高。较低的DII分数表明较低的饮食炎症水平。

结果

抑郁症状

我们使用患者健康问卷(PHQ-9)来确定过去2周内抑郁症状的频率(31)．对于每个问题，“完全没有”、“几天”、“超过一半”和“几乎每天”的得分从0到3不等。分数范围从0到27。得分越高，抑郁症状的风险越高。PHQ-9得分5至9表示轻度抑郁症状，10至14表示中度抑郁症状，15至19表示中度严重抑郁症状，20至27表示严重抑郁症状(31)．

社会人口特征

社会人口学特征包括年龄、性别、种族、剧烈娱乐活动的天数、久坐活动的分钟数、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、体重指数(BMI)、CRP、严重听力困难、严重视力困难、严重注意力难以集中以及服用治疗抑郁症状的药物。

所有收缩压和舒张压测量均在MEC进行。在安静地坐着休息5分钟后，使用欧姆龙HEM - 907XL数字上臂电子血压测量设备连续测量三次血压(收缩压和舒张压)，间隔60秒。在我们的研究中，我们使用读数的平均值来定义最终血压。身体测量数据由训练有素的卫生技术人员在流动检查中心(MEC)收集:BMI =(体重)/(身高)²．“久坐活动分钟数”的定义是指坐在桌子前、开车旅行、阅读、打牌、看电视、使用电脑等所花费的时间;但是，睡眠时间不包括在内。“剧烈的娱乐活动”被定义为持续至少10分钟的呼吸或心率大幅增加。参与者还被问及以下问题:你有严重的听力困难吗?即使戴眼镜，你也有严重的视力困难吗?你是否在集中注意力、记忆力或做决定方面有严重的困难?

统计分析

我们使用均值，标准差(SD)，以及百分比来描述有抑郁症状组和无抑郁症状组的基本特征。的T数值变量采用-test检验，分类变量采用卡方检验。采用简单线性回归和多元线性回归方法寻找与PHQ-9相关的膳食营养变量。将营养转化为Z-评分、雷达和热图被创建来描述不同程度的抑郁症状和非抑郁症状之间的营养分布。通过因子分析将28个营养变量简化为4个因素，并与PHQ-9、CRP进行多元线性回归。采用Kaiser-Meyer-Olkin (KMO)检验来验证因子分析的适用性，KMO值大于0.7则认为适合进行因子分析。用巴特利特球度检验营养物质之间的相关性。一个P-value <0.05是可以接受的(32)．采用主成分分析提取因子，采用正交旋转(varmax选项)得到不相关因子(33)．我们总共得到了四个因素，并为每个参与者计算了四个因素中的每一个得分。多因素logistic回归估计比值比(或)和95%置信区间(CIDII指数、CRP与抑郁症状(PHQ-9评分>15，中-重度和重度抑郁症状)之间的关系。我们调整了混合因素的模型:模型2调整了性别、年龄和种族;模型3根据模型2调整了剧烈运动、久坐时间、收缩压、舒张压和BMI;模型4在模型3的基础上继续调整严重注意力集中困难，严重听力困难，严重听力困难和抑郁症药物。

中介分析

采用SPSS PROCESS插件进行中介分析，以膳食纤维为自变量，抑郁症状评分(PHQ-9)为因变量，CRP为中间变量。路径(c)表示暴露因素(膳食纤维)对结局变量(PHQ-9)的总影响，路径(c’)表示暴露变量对结局变量的直接影响，路径(a)表示暴露变量对介质的影响，路径(b)表示介质对结局变量的影响。中介效应的比例按以下公式计算:(间接效应/总效应)× 100%。使用SPSS 23.0 (IBM SPSS, Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行统计分析。一个P-value <0.05为有统计学意义。

敏感性分析

我们假设饮食模式会影响抑郁症状，但抑郁症状对饮食模式也有影响是合理的。因此，我们使用线性回归进行了敏感性分析，以调查抑郁症状与饮食模式的关系，并对上述混杂因素进行了调整。此外，急性炎症可能会影响膳食纤维摄入量和CRP与抑郁症状之间的关系。我们通过排除急性炎症的参与者进行了敏感性分析。

结果

本研究的基本社会人口学特征显示在表1．在无抑郁症状和抑郁症状的参与者中，50岁以上人群(51.8,54.3%)、非西班牙裔白人(34.9,39.0%)、听力严重困难人群(7.4,14.6%)、视力严重困难人群(4.2,11.9%)、注意力严重困难人群(4.1,29.0%)出现抑郁症状的比例较大。大多数患有抑郁症的患者是女性，而大多数不患有抑郁症的患者是男性;差异有统计学意义(P< 0.05)。有抑郁症状的参与者的BMI、CRP和久坐时间均高于无抑郁症状的参与者(P< 0.05)。

抑郁症患者维生素B的摄入量较高₆和饱和脂肪酸，以及膳食纤维、叶酸、维生素C、维生素K和锌的摄入量都低于不抑郁的参与者。在抑郁症患者中，重性抑郁症状患者维生素B6的摄入量高于其他抑郁症状患者，但重性抑郁症状患者蛋白质、膳食纤维、MUFA、PUFA、胆固醇、维生素E、叶酸、胆碱和铁的摄入量低于其他抑郁症状患者(补充图1，2)．

营养成分与抑郁症状的关系

营养摄入与受试者PHQ-9评分之间的简单线性回归结果见表2．蛋白质、膳食纤维、多PUFA、维生素E、维生素B1、叶酸、胆碱、维生素C、维生素K、铁、锌、铜、钠、钾和咖啡因的摄入量与PHQ-9评分相关(P< 0.05)。多元线性回归结果显示，维生素E和咖啡因与PHQ-9评分呈正相关(P< 0.05)，蛋白质、膳食纤维、总叶酸和铜与PHQ-9评分呈负相关(P< 0.05) (补充表1)．

营养素摄入变量的因子旋转及与PHQ-9评分和CRP的多元线性回归

28种营养素经因子轮转后的得分见表3．总脂肪、MUFA、SFA、能量、PUFA、钠、胆固醇、蛋白质、胆碱和碳水化合物在因子1中得分最高。维生素B₁，烟酸，维生素B₂，锌，铁，维生素B₆，和维生素B₁₂在因子2中得分最高。钾、维生素E、铜、膳食纤维、叶酸、维生素K和维生素C在因子3中得分最高，钙、维生素D、维生素A和视黄醇在因子4中得分最高。

多因素调整后，因子3与抑郁症状和CRP呈负相关(表4)．此外，敏感性分析显示，抑郁症状与因子3 (补充表2)．

在所有参与者和不同膳食纤维亚组中，DII评分和CRP对抑郁症状的影响

我们使用T-test用于分析总参与者中抑郁患者与非抑郁患者之间DII评分的差异。所有参与者非抑郁症状与不同程度抑郁症状之间的DII评分存在差异(P< 0.05) (补充图3)．

表5显示总参与者和不同膳食纤维摄入组的DII评分和CRP与抑郁症状(中度和重度抑郁症状)的相关性。计算膳食纤维摄入量的中位数。低于中位数的人被定义为低膳食纤维摄入量组，而高于中位数的人被定义为高膳食纤维摄入量组。有问₁作为参照组，Q₄DII评分组与抑郁症状显著相关，且在添加调整变量后，相关程度不变(或= 1.851, 95% ci: 1.267-2.705)。在膳食纤维摄入量低的亚组中，与对照组相比，DII分数的上四分位数与抑郁症状显著相关(或= 2.736, 95% CI: 1.628-4.598)，相关性增强。在高膳食纤维摄入量的亚组中，DII评分与抑郁症状无显著相关性。Q的CRP₄组与抑郁症状显著相关，且在调整变量后，相关程度不变(或= 1.737, 95% ci: 1.136-2.656)。在膳食纤维摄入量低的亚组中，与对照组相比，CRP的上四分位数与抑郁症状显著相关(或= 2.092, 95% CI: 1.196-3.658)，高膳食纤维摄入组无相关性。敏感性分析显示，当排除急性炎症(CRP≥10)的参与者时，CRP与抑郁症状之间的相关性与先前的结果一致，表明我们的结果是稳健的(补充表3)．

膳食纤维、CRP与抑郁症状的中介分析

在膳食纤维摄入的分层分析中，炎症和抑郁症状之间的相关性有所不同，因此我们进一步探讨了CRP在膳食纤维摄入过程中的中介作用是否影响抑郁症状。结果表明，CRP在一定程度上介导了膳食纤维对抑郁症状的影响(β_间接=−0.0025,95% CI:−0.0038至−0.0013)，中介比例为10.5% (表6，图1)．

讨论

这项研究提供了膳食纤维、CRP和DII评分与抑郁症状相关的证据。蛋白质、膳食纤维、叶酸和铜的摄入量与PHQ-9评分呈负相关，而维生素E和咖啡因的摄入量与PHQ-9评分呈正相关。以膳食纤维和维生素为主的饮食模式与抑郁症和CRP呈负相关。我们发现膳食纤维与抑郁和炎症有关。DII评分作为饮食炎症的一个指标与抑郁症状显著相关，在低膳食纤维摄入量的参与者中相关性增加，但在高膳食纤维摄入量的参与者中无显著相关性。与DII结果一样，CRP水平与抑郁症状显著相关，但在高膳食纤维摄入量的参与者中没有显著相关性。最后，我们进一步证明了CRP在膳食纤维对抑郁症状的影响中起部分中介作用。

先前的研究解释了叶酸水平与抑郁症状之间的显著关联(34，35)．蛋白质摄入与较低的抑郁症状风险相关(36)，而较高的膳食纤维摄入量与抑郁症状呈负相关(37，38)．Li等人使用2009 - 2014年NHANES数据表明铜与抑郁症状呈负相关，这与我们的研究结果一致(39)．与我们的研究相反，一项对25项观察性研究的荟萃分析显示，维生素E与抑郁症状之间呈负相关(40)．其次，我们的研究表明，在调整了各种营养成分后，咖啡因的摄入量与抑郁症状呈正相关。然而，咖啡因摄入量与韩国人自我报告的终生抑郁症患病率呈负相关(41)，未来的研究需要设计来观察咖啡因的潜在好处。

因子3(主要是维生素和膳食纤维)与抑郁症状和CRP呈负相关，在整个组、>50岁亚组和男性亚组中结果相同。一项荟萃分析显示，维生素C摄入量与抑郁症状呈负相关(40)，并且生育酚治疗可以预防TNF-α诱导的小鼠抑郁症状(42)．此外，研究表明，抑郁症状患者的氧化应激增加(43，44)，而维生素C、维生素E和叶酸的摄入与减少氧化应激有关(45- - - - - -47)．维生素C有预防和治疗抑郁症状的潜力，因为它保护神经元免受氧化应激和减少炎症(48)．叶酸治疗小鼠恢复了抗氧化酶的活性，并减少了海马中的脂质过氧化(49)．维生素未来可能在抑郁症状的治疗中发挥潜在作用，但其病理生理机制仍需进一步探索。

Olivia等人的一篇综述阐明了膳食纤维与抑郁症状之间关联的潜在机制(25)．膳食纤维的摄入可改变肠道菌群的组成及短链脂肪酸(50，51)．SCFAs抑制组蛋白脱乙酰酶，组蛋白脱乙酰酶在表观遗传基因调控中发挥重要作用(52)，而组蛋白脱乙酰酶的高表达与抑郁症状有关(53)．此外，膳食纤维可能通过SCFAs激活GPCR而影响抑郁症状，并通过肠道菌群产生色氨酸(25，54)．我们还发现抑郁症与以膳食纤维和维生素为主的饮食模式之间存在双向关联，这可能在一定程度上解释了膳食纤维对抑郁症的影响。

中枢神经系统和肠道之间有双向交流。肠道微生物在调节肠脑轴的正常功能，以及对色氨酸代谢和血清素能系统(54)．某些肠道菌群的干预有合成血清素的作用，可缓解抑郁症状(55)．其次，膳食纤维可能通过产生短链脂肪酸降低膜的通透性来影响炎症水平。低膳食纤维摄入量导致肠道通透性增加，从而导致内毒素活性增加并诱发炎症(56)．

饮食与炎症水平之间可能存在潜在联系(57)．膳食纤维与炎症密切相关，它可以通过保护肠道屏障和激活GPCRs来降低炎症水平(58，59)．肠道菌群在肠道免疫应答中起着重要作用。肠道微生物代谢产物SCFAs通过G蛋白受体41促进先天淋巴细胞和T细胞产生IL-22，保护肠道免疫(60)．GPR43和GPR41敲除小鼠在肠屏障破坏后调节炎症介质和建立炎症反应方面存在缺陷。SCFAs通过诱导内皮细胞产生细胞因子和趋化因子在免疫应答中发挥作用，这种作用依赖于GPR43和GPR41 (61)．免疫对抑郁症状有潜在的调节作用(22)．炎症水平升高与抑郁症状易感性增加有关(62)．因子3与CRP水平之间的负相关进一步支持了这些结果。我们的中介分析结果支持炎症部分中介了膳食纤维摄入量与抑郁症状之间的关系。

先前的研究结果与我们的发现一致，即DII分数与抑郁症状呈负相关(63)．DII评分是基于多种营养评估的整体饮食炎症的指标，因此我们使用DII评分作为炎症指标。我们的结果还显示，DII评分与CRP呈正相关。为了保证DII评分与个别营养素的独立性，我们进行了共线性诊断。结果表明，DII评分与各营养成分之间不存在共线性关系，相互独立。此外，我们还发现，在不同膳食纤维摄入组中，DII评分和CRP水平与抑郁症状的相关程度存在差异。高膳食纤维摄入量可能会减轻炎症对抑郁症状的影响。未来有必要进一步研究膳食纤维摄入对炎症和抑郁症状的影响，这对抑郁症状的发病机制和预防具有重要意义。

我们的研究存在以下局限性:(1)横断面研究无法确定因果关系，饮食数据为24小时回忆数据，代表性不够。在后续研究中，我们将使用图像采集和书面日记的方式调查饮食摄入量，并鼓励参与者使用手机照片和书面记录的方式记录一周的饮食摄入量。考虑到记录时间过长会降低参与者的依从性，我们选择了1周作为记录时间。其次，我们进行了进一步的动物实验，探索膳食纤维、炎症和抑郁之间的因果关系。(2)在中介分析模型中，我们无法调整一些潜在的中介结果混杂因素，如睡眠障碍和疾病状况，因此中介模型存在一定的偏差。但是，我们将在后续研究中使用动物实验来证明膳食纤维是通过炎症来影响抑郁症的。

结论

我们的研究结果表明，膳食纤维摄入量与抑郁症状和CRP水平相关。在膳食纤维摄入量较高的人群中，DII评分和CRP水平与抑郁症状无关。此外，炎症在一定程度上介导了膳食纤维与抑郁症状之间的关系。膳食纤维和其他营养物质对炎症和抑郁症状的影响还需要进一步的前瞻性研究，阐明预防抑郁症状的病理生理机制很重要。

数据可用性声明

该研究中提出的原始贡献已包括在文章/中补充材料，可向通讯作者查询。

道德声明

涉及人类参与者的研究由NCHS伦理审查委员会(ERB)审查和批准。患者/参与者提供了参与本研究的书面知情同意书。

作者的贡献

TZ负责数据分析并协助论文写作。X-mC, Y-yZ, TX, Y-jD, F-xG负责收集、整理和分析数据。QW, Q-fW, M-hD负责协助论文写作。X-tL负责研究设计和论文写作。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

资金

感谢课题组师生和教育部心脑血管疾病重点实验室(xn2011907)开放项目基金的支持和帮助。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充资料可在以下网址找到://www.gosselinpr.com/articles/10.3389/fpsyt.2022.989492/full#supplementary-material

参考文献