1介绍
暴露于低分子量化学品引起的呼吸敏化(RS)是许多行业的重大职业健康危害，特别是在制造和使用木材、环氧树脂和油漆、生物杀剂、药品和其他医疗应用(
Zacharisen 2002)，以及职业用途和消费用途的消费品(
Maier等人，2014)．呼吸道和皮肤化学过敏通常会导致对致敏物质的终身敏感，对此唯一有效的管理方法是避免。过敏性反应被定义为气道对某种物质的高反应性，与皮肤敏化的区别在于症状而不是暴露途径，因为据推测过敏性反应也可能由皮肤暴露引起(
金波和迪尔曼，2002年)．没有接受监管
在活的有机体内此端点的测试方法(
Chary等人，2018)．然而，在理解导致对LMW化学品免疫反应激活的分子机制方面的进展，提供了可以帮助开发新方法方法(NAMs)的见解，包括
在网上而且
在体外有可能可靠预测人类对呼吸道致敏剂反应的方法(
金波等人，2011年)．
制定危害特征描述方法的一项关键投入是使用化学品的高置信度参考集。NAMs的预测能力以及由此产生的对其实施法规检测的信心，本质上取决于用于评估分析准确性的化学参考集的质量。为了促进与人类最相关的RS测试方法的发展，我们建立了一种临床驱动的方法来识别已被最终证明会导致人类RS的低分子量化学物质。在获取受控的人体实验数据对危害识别不可行的情况下，就像大多数毒理学终点的情况一样，临床文献对于确定哪些化学品在最相关的环境中诱发了给定的反应具有重要的效用。在此，我们描述了我们的“文献”筛查方法，利用职业哮喘流行病学报告的回顾，关注与每种潜在致敏剂的呼吸致敏性相一致的分子机制证据，结果阳性鉴定了28种临床呼吸致敏剂。
该方法的指导重点是LMW化学品呼吸敏化的不良结局途径(AOP)中概述的机制。AOPs描述了不良结果(如敏化)如何从暴露于应激源(如亲电试剂)后的起始事件发展的过程(
Ankley等人，2010年)．RS的AOP
1
，由经济合作与发展组织(OECD)开发，反映了我们目前对分子启动事件和导致效应t细胞激活的关键事件的理解，这些事件构成了过敏反应的标志(
沙利文等人，2017年)．在哺乳动物中，暴露于化学物质而致敏的完整过程已被证明难以诱导，特别是呼吸道致敏剂(
查普曼等人，2014)．幸运的是，早期的关键事件非常适合使用NAMs进行建模。低分子量化学物质(<1000道尔顿)不能以天然形式引起免疫反应，因此，LMW增敏剂被发现是可以与蛋白质共价结合的亲电试剂。因此，可以理解为所有LMW增敏剂共同的分子启动事件涉及与上皮层中遇到的蛋白质结合。具有结合蛋白质能力的分子可以产生半抗原蛋白复合物，能够引起免疫反应。然而，亲电反应性不够特异性，无法识别敏化剂(
伊诺克等，2009年)．此外，非致敏性化学物质可能被转化
原位通过氧化和/或代谢过程变成更活跃的物种。因此，更复杂的NAMs可能需要与反应性分析一起使用，以识别半抗原以及前半抗原和前半抗原。
就我们的目的而言，了解文献中报道的临床体征、症状和检测有助于识别职业性哮喘病例，这些病例反映了暴露于LMW化学品引起的呼吸敏化，这对于筛选我们的“文人”候选人是必要的。这种不良结果的相关临床诊断，哮喘，被定义为一种可变气流阻塞的情况，通常表现为咳嗽，喘息，呼吸短促和/或胸闷(
贝克特,2008)．哮喘反应的病因可能是刺激诱导的非免疫机制或免疫介导的适应性反应的结果。对暴露于过敏性物质而表现出哮喘症状和体征的个体进行分级临床方法评估的概要显示在
图1．
过敏性哮喘的临床诊断。临床询问后提出的病人怀疑化学过敏显示。如果在工作场所暴露后出现症状，临床医生可以对工作场所中任何被怀疑是致病物质的物质进行鉴定。如果可以收集到足够的证据，更高级别的测试表明免疫介导的呼吸反应与呼吸致敏一致(
Friedman-Jiménez等，2000；
贝克特,2008；
马洛等，2015年)．
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职业性哮喘病因的识别由于工作场所的混淆暴露的可能性而变得复杂。当怀疑职业性哮喘时，由于环境中存在混杂物质，更重要的是，患者面临的现实风险，特异性吸入挑战(SIC)往往很困难。在过敏性哮喘中，病情发展为两个阶段的结果:诱导(致敏)，最初暴露于病原体，和诱导(过敏反应)在再次挑战(
说,2018)．控制性工作场所挑战试验，测量连续峰值呼气流量或肺活量，特别是第一秒的用力呼气量(FEV)1)，无论在工作场所还是外出，都是有帮助的(
贝克特,1994)．由于外在症状的重叠，多种方法被结合起来区分刺激诱导和免疫介导的反应(
说,2018；
彭伯顿和金波，2021年)．
基于这些考虑，我们将职业性哮喘病例报告中可用的临床病史、体征和症状与AOP (
图2)创建基于关键事件的标准，以确定相关的诊断测试，例如，只有化学物质既具有一致的病史，可确定职业性哮喘的致病作用，又具有化学物质或半抗原蛋白缀合物对T细胞的决定性激活，才能确定为临床呼吸增敏剂。
(一)LMW化学品引起呼吸敏化的临床诊断试验与AOP中的关键事件相一致(
贝克特,2008；
沙利文等人，2017年)．
(B)案件报告中的证据指向关键事件。病例报告中包括暴露证据的化学品，通过直接检测特异性IgE或IgG或间接通过皮肤点刺试验免疫受累，以及经证实的气流阻塞被确定为临床呼吸增敏剂。来自临床呼吸敏化剂(戊二醛、哌嗪)和模棱两可(“甘氨酸化合物”)类别的代表性化学品显示了导致类别决定的临床证据。
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2方法
我们建立了一份假定的呼吸致敏剂参考清单，其中包括118种化学物质，主要是通过基于结构的文献检索来确定呼吸致敏剂的人类临床指征(
伊诺克等人，2012)．为了系统地整理该清单，开发了一种分阶段的方法，用于挖掘已发表的相关报告的文献，并为决策制定数据的可接受性设定具体标准，关键决策是临床文献中是否已显示该化合物因职业或环境暴露而导致呼吸敏化(
图3)．
广义的“文人”筛选方法。为了识别临床文献，我们使用Abstract siter来收集和“筛选”最相关的结果。涉及与每种化学品相关的职业性哮喘临床病例的报告被制成表格并加以注释。无法确定相关报告的化学品被归类为“无资料”，并被排除在评价之外。其余化学品的报告根据既定的评价标准分类为“临床呼吸增敏剂”或“不确定”。
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2.1利用摘要筛选法进行初步文献检索
epa开发的文摘筛选器(5.5版)文献综述工具
2
用于最大限度地为每种化学物质找到正确信息的机会(
贝克等人，2017年)．每一种化学物质都使用这些术语进行了查询
化学名称AND(人体或临床)AND(呼吸或肺部或哮喘)收集尽可能多的临床文献，涉及化学和器官感兴趣的摘要。如果出现有限的搜索结果，则删除限定词，并使用
化学名称一个人。或者，如果结果超过了工具的最大处理限制，则附加AND限定符
(哮喘或过敏)与初始搜索项一起使用，并重新运行查询。为了进一步将结果筛选为最相关的报告，可以筛选诸如
免疫球蛋白E，
支气管的挑战,
进行宣传被用来将最有前途的文献“筛选”到列表的顶端。每种化学品都准备了一个单独的摘要筛选文件，并将筛选结果考虑到数据分析和决策标准的应用中。需要检索相关文献时，重复检索一个或多个化学同义词。
2.2考虑已发表报告时使用的关键因素
2.2.1化学品接触史
我们首先考虑的是患者是否曾在职业或其他环境中接触过该化合物，暴露后出现哮喘和/或鼻炎等症状或再次暴露后复发。在有证据的情况下，还考虑了接触该化合物导致症状和消除接触后症状停止之间直接和精确关联的证据。
2.2.2症状特异性的证据
在考虑支气管刺激试验的数据时，注意到支气管刺激试验是针对甲胆碱或组胺，非特异性，还是使用所述化合物进行特异性支气管刺激。当与阴性对照配对时，非特异性吸入挑战有助于特异性的证据，以消除致敏挑战材料中的其他成分。
2.2.3特异性IgE和/或IgG免疫介导机制的证据
注意化学特异性IgG和/或IgE的检测，可以直接通过放射性过敏原吸附试验(RAST)或酶联免疫吸附试验(ELISA)进行，也可以间接通过皮肤点刺试验(SPT)或真皮内试验(IDT)的风斑和闪光反应进行。在有数据的地方，还应注明是否测试了任何对照，所使用的抗原是偶联的还是非偶联的。虽然临床呼吸增敏剂类别需要特异性免疫参与的证据，但在与阴性对照配对以消除混合物中的其他成分时，考虑对混合物的阳性反应。
2.2.4其他机制的证据
在可用的情况下，其他机制数据，如过敏原触发嗜碱性粒细胞激活和组胺释放，以及t辅助细胞因子2的测量也作为证据权重的一部分(
Shamji等，2017)．这些机制被认为提示呼吸敏化，尽管不是分类的必要条件。
2.2.5任何混杂暴露的存在
任何其他可能导致致敏或出现症状的化学品接触，从而混淆所询问的化学品与呼吸道致敏的关系，是一个关键考虑因素。如化验结果呈阳性但非特异性(
如。报告了支气管挑战，皮肤点刺试验)，是否包括了消除混杂暴露的阴性对照。
2.3应用已定义的临床呼吸增敏剂分类标准
综合考虑不良结局途径和临床诊断过程，我们制定了以下标准，以确定化学物质为临床呼吸增敏剂:
2.3.1信息缺失
也没有足够的信息来评估这种化合物:
a文献中没有关于这种化学品的资料
b现有关于该化学品的文献与人类呼吸道症状无关
2.3.2模棱两可
有接触后出现呼吸道症状的临床证据，但现有证据不能最终证明过敏，因为:
a从与特异性IgE和/或IgG相关的证据和既定数据可接受性标准来看，没有证据表明存在免疫介导反应，以区分呼吸道致敏与呼吸道刺激
b免疫介导反应或暴露于其他化学品的证据相互矛盾
2.3.3临床呼吸增敏剂
有重要的临床证据表明，该化合物在至少一个人身上引起了呼吸敏化，其定义为以下情况之一:
a患者暴露于该化合物时，有特异性支气管挑战阳性的暴露史，并有特异性IgE和/或IgG免疫介导反应的证据(通过RAST/ELISA/SPT/IDT确定)
b有明显的非特异性支气管挑战阳性暴露史，或有证据表明暴露于该化合物导致症状的直接和精确关联，结合IgE和/或IgG免疫介导反应的证据，并与阴性对照配对以消除混杂暴露
在关键考虑因素和分类标准的指导下，118种化合物中的每一种都由三名评估人员中的两名划分为上述三组中的一组。在完成化合物分类后，进行内部同行评议，根据关键因素和分类标准在所有三个评价者之间审查每个相互冲突的决定。
对于所有归类为临床呼吸增敏剂的化合物，我们将现有文献中确定的符合标准的患者总数作为观察到高(N > 10)或低(N≤10)报告发生率的依据。对于这一定义，我们认为每一个一致的和结论性的低分子量化学物质过敏性哮喘病例都是一个单独的报告。
2.4附加化学审查
从第一篇综述中，被归类为临床呼吸增敏剂的化学物质被用于生成可能具有呼吸增敏临床数据的其他化合物列表。使用这些化学品的医学主题词(MeSH)化学术语，并只包括将该化学品注释为主要主题的文章，查询疾病术语MeSH注释的文献数据库(EPALitDB)，并确定与呼吸敏化相关的疾病(
Baker和Hemminger, 2010；
贾德森等人，2019年)．结果表明，这些化学物质与至少一种疾病同时发生:哮喘、支气管高反应性或呼吸道超敏反应性。这三种疾病术语用于查询完整的化学疾病数据库，以查找与这三个术语中的至少一种相关的任何其他化学物质。同样，只有标注为主要主题的化学品被包括在内。用过滤器去除非有机化学物质。为了扩大对这些化学物质的理解，我们评估了这些化学物质与其他已知与呼吸致敏机制相关的术语(如蛋白质结合、抗体形成、免疫球蛋白E和肺泡)的共同出现情况。所有化学和共注释数据与文章信息一起收集，以供浏览和评价。在这些额外的材料中，超出范围的材料包括混合物、蛋白质和高分子量聚合物被排除在外。其余的，收集的文献按照与第一组相同的分类标准进行评估。没有对第二组材料进行额外的文献检索。
2.5市场/职业部门的分配
分类后，分析中所包括的所有化学品使用的主要市场/职业部门是通过名称和CAS编号查询从公共数据库收集的(
Dionisio等人，2018；
Kim等人，2020年)．采用了广泛的部门，以确保适当地分类为工业、制药和医疗、生物杀菌剂或食品和化妆品。这些信息与所有化合物的最终分类进行了比较，以评估在我们的分析中来自不同职业的化学品的相对代表性。
2.6蛋白质结合谱
为了描述我们数据集中化学物质的蛋白质结合机制，使用了OECD QSAR工具箱v4.4.1。QSAR工具箱由经合组织与欧洲化学品管理局(ECHA)合作开发，作为一个独立的软件应用程序，用于评估可供免费下载的物质的潜在危害
3.
．QSAR工具箱中的一些分析器已被设计用于识别特定属性，包括基于OASIS算法的蛋白质结合分析器以及氧化和代谢激活。这些分析器一起用于识别所有分析的化学物质的蛋白质结合机制。化学品在QSAR工具箱中按名称和/或CAS编号进行识别。对母体分子没有结合警报，但对至少一种代谢物或氧化产物有警报的化学物质被列为具有“半抗原前/半抗原前警报”。
4讨论
4.1鉴别临床呼吸增敏剂的“文献法
Abstract siter的使用极大地简化了收集和排序文献相关性的任务，包括检索了数万篇出版物的充分研究的化学物质，以及很少发表文献的不常见化学物质，无论是否与临床文献有关。抽象筛选器输出的示例如下
补充表S2．有时，由于结果太多，该工具无法处理，因此需要额外的限定符来细化结果。对于检索到的参考文献很少的化学品，进行了手工文献检索，以核实缺乏相关文献。在少数情况下，手动搜索发现了额外的参考文献，但没有发现额外的敏化剂。
将既定的标准应用于收集的文献并不总是那么简单。职业暴露通常是同时发生的，在工作场所或正在处理的材料中有多种潜在病原体，特别是在工业和制药制造业中。个人对来自工作场所的多种化学品的交叉反应和共敏化是无法可靠地将敏化病例归因于特定化学品的重要原因。在活性染料的情况下尤其如此，其中有许多临床呼吸敏化的报告，但工人通常暴露于两种或多种染料，并在重复暴露后对多种染料敏化。在这些情况下，虽然一种或多种染料被证明能够引起呼吸敏化，但我们的方法不能分离出任何一种染料作为最终结果的原因。
混杂因素的存在和缺乏适当的控制是分类为“模棱两可”的常见原因。这一分类涉及153种化学品，占调查化学品的近一半(
图4)．在大多数情况下，由于缺乏对特异性IgE或IgG形式的t细胞激活的确认，导致无法将这种化学物质归类为增敏剂。通常，没有进行这样的测试。重要的是，对于呼吸道致敏性，阴性结果并不意味着缺乏致敏性，因为IgE和IgG的作用尚未得到很好的表征。然而，目前还没有其他临床试验来证实免疫参与，从而区分呼吸道刺激物和增敏剂的作用，因此这是确定临床呼吸道增敏剂的必要条件。
正如预期的那样，许多化学品没有临床报告进行评估，在第二阶段的审查中，这一比例更大。通过这一额外搜索确定的其他化学品大多是(141/240)低信息化学品。然而，这一阶段有助于识别参考化学同义词的文献以及在原始基于结构的集合中没有表示的敏化剂。在这一阶段评估的化学品中，有四种被发现与最初的118种化学品中的化学品同义。根据我们之前建立的标准，我们从这项额外的研究中确定了四种额外的临床呼吸增敏剂。在第二阶段鉴定的一种化学物质含有与先前鉴定的临床呼吸敏化剂相同的有机配方，并与不同的无机反离子配对。
几种方法识别呼吸敏化剂的参考名单使用文献综述已被描述。有相当数量的过敏性哮喘病原体(78种)被描述为不同证据强度的病原体，然而，这些已确定的病因大多数是混合物或包括蛋白质在内的食物，其中很少有单独的LMW化学物质(
鲍尔,2013)．我们的分析与最近的一项综述基本一致，该综述确定了7种LMW呼吸增敏剂，并存在令人信服的证据(
Sadekar等，2022)．在我们的分析中，尽管在测定中使用了不同的方法和引用的文献，但所有这7种都被确定为临床呼吸致敏剂。Sadekar及其同事评估了来自公共和非公共数据库的97种LMW化学物质的证据，这些化学物质被确定为潜在的呼吸增敏剂，并将化学物质分类，反映了临床报告的质量和数量。相比之下，尽管我们使用了类似的临床标准，但我们的“文献”方法侧重于临床证据的质量，尽管我们注释了已识别的致敏剂，以反映符合我们临床标准的病例报告数量。
据作者所知，还没有对皮肤增敏剂进行可比的文献回顾方法，其中人类预测贴片试验(HPPT)数据很常见。最近进行了一项全面的HPPT数据检讨(
经合组织,2021年)，然而，这些化学物质与我们确定的临床呼吸增敏剂之间几乎没有重叠，至少部分可能是由于急性毒性。然而，两种已确定的临床呼吸增敏剂，戊二醛和甲醛，被确定为临床皮肤增敏剂。这些都在
表1．
4.2“in Litero”筛选方法的优势与局限性
我们的方法的主要优势是收集和整理病例报告和相关流行病学文献，这些文献具有证明低分子量化学物质暴露引起职业性哮喘的证据。在此确定的28种临床呼吸增敏剂的清单中，在定义呼吸增敏剂的证据权重方法中，可以非常有信心地使用人体相关性。回顾性临床文献分析是在无法进行前瞻性临床试验时综合现有临床资料的重要工具。随着我们对遗产的可靠性和人类相关性的认识的提高
在活的有机体内数据，为了保护人类健康，在验证NAMs时需要优先进行这些分析。最近的一项综述强调了呼吸道致敏问题，作为临床医生和毒理学家共同努力的机会，以提高我们对过敏性哮喘病原体的理解(
彭伯顿和金波，2021年)．这种方法代表了实现这一机会的重要的第一步，建立了一个依赖于AO的临床流行病学的床侧到实验台框架，以通知可用的NAMs的实用性，以解决呼吸敏化病因学中的分子启动事件和下游关键事件。
这种方法依赖于自动搜索方法，这些方法受到一些共同的限制，包括不同的拼写惯例(
如。致敏性)和不一致的化学命名法。在回顾其他化合物的累积文献时，这一点尤其明显。如上所述，这些“新”化学品中至少有四种已经出现在我们最初的化学品清单中(
图4)，但因名称不一致而再次被识别。此外，我们的临床呼吸增敏剂之一，亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)，在第一轮综述中被指定为“模棱两可”的状态，因为我们无法通过基于化学名称的搜索来确定任何证明特异性免疫参与的文献。然而，在额外的化学回顾中，我们发现了一例病例报告，其中检测到对MDI有特异性IgE反应的过敏性哮喘，但MDI被错误地称为“亚甲基二异氰酸酯”，使我们得出结论，MDI是一种临床呼吸敏化剂(
Rudbeck和Omland, 2006)．这加强了额外的化学回顾的价值，特别是对于化学命名可能不太标准化的临床文献。
通过回顾性分析，我们无法控制暴露频率、使用/坚持个人防护装备(PPE)的可能性或影响病例报告患病率的任何其他社会经济因素。此外，在回顾的记录在案的职业性哮喘病例中，我们无法控制特定IgE和/或IgG检测的可能性或检测方法。基于这些原因，我们没有根据报告的相对频率或发生率将化学物质排除在我们确定的致敏剂列表之外。这一考虑是解释我们收集的证据和确定的标准的关键因素。有许多合理的情况可能导致一种真正的呼吸增敏剂不能被回顾性地确定为临床呼吸增敏剂，其中最重要的是高度重视职业安全和适当使用个人防护装备。从这个意义上说，工业环境中发现的临床呼吸增敏剂发生率高于制药和医疗职业，可能反映的是历史影响，而不是相对的职业风险。
我们的方法的另一个具体限制是无法解释暴露的效力或持续时间。职业性哮喘病原体的鉴定不始终包括吸入暴露的估计，无论是频繁的还是偶然的。此外，在回顾性分析中，尚不清楚“弱”反应是否可归因于致病物质、暴露条件或个体易感性差异。因此，我们在定性分类时没有考虑效力或持续时间。此外，我们发现气道炎症的许多临床指标很少被报道，包括鼻炎、诱导痰计数、呼出一氧化氮和th2特异性细胞因子谱。虽然临床医生首先关心的是保护患者，但这些结果证明了在毒理学家和临床医生之间开发标准化测试和报告策略的实际效用，以帮助阐明机制，使用可以从偶然接触中无创性地收集哪些信息。
值得注意的是，我们的方法是为一个特定的目的而设计的:确定一份与人类相关性具有最高置信度的呼吸增敏剂清单，以便将这一证据流纳入证据权重方法。一个充分的证据权重方法最终将需要一套明确的阳性和阴性参考化学物质，以开发临床相关的危害描述方法。我们的方法没有试图回顾文献以确定非致敏剂。这种方法可能是证据权重分析的宝贵补充，但需要完全不同的文献收集和评估方法。然而，由于非增敏材料比增敏材料更常见，因此最终可能不需要进行重要的“纯”筛查来确定足够数量的高置信度阴性。
最后，我们的结果有力地表明，呼吸增敏剂和皮肤增敏剂的生物学机制在分子启动事件水平上是不同的。这增加了越来越多的证据，表明皮肤和呼吸道致敏可能是离散的途径。这组临床呼吸道致敏剂的鉴定是设计能够独立评估呼吸道和皮肤致敏的NAMs的关键一步。对这两种途径之间区别的新理解可能会导致对两个AOPs共享的一个或多个关键事件的修订。
数据可用性声明
该研究中提出的原始贡献已包括在文章/中
补充材料，可向通讯作者查询。
道德声明
根据当地立法和机构要求，对人类参与者的研究不需要伦理审查和批准。根据国家立法和机构要求，本研究不需要参与书面知情同意。
作者的贡献
KS, RR, SC, ER和JP贡献了项目的概念和范围。JP, RR, MS, NB, GP汇总文献报告。JP、RR和MS设计临床标准并回顾文献报告。JP执行QSAR分析。JP, MS, RR和KS起草了手稿。所有作者都参与了稿件的修改，并阅读并批准了所提交的版本。
资金
这项工作得到了Regina Bauer Frankenberg基金会的资助。
作者免责声明
本文仅代表作者个人观点，并不代表美国环境保护署的观点或政策。提及商品名称或商业产品不构成认可或推荐使用。
利益冲突
作者RR和SC受雇于联合利华。作者MS受雇于AeroTox咨询服务有限责任公司。
其余作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。
补充材料
本文的补充资料可在以下网址找到:
//www.gosselinpr.com/articles/10.3389/ftox.2022.916370/full#supplementary-material
https://aopwiki.org/aops/39
https://github.com/USEPA/CompTox-Chemistry-Dashboard-Abstract-Sifter
http://toolbox.oasis-lmc.org
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