原创研究文章

前面。Immunol。，14December 2022
第二节癌症免疫与免疫治疗
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.1029656

磁共振图像半自动分割评估颅内恶性肿瘤免疫治疗反应

贾谭^{1 __}，

刘张 ^{2 __}，

燕李 ¹，

益气马 ¹，

Ruoxi谢¹，

郑李²，

横江村湾¹，

苏他 ²而且

分钟吴 ^{1 *}

¹华西磁共振研究中心，放射科，功能与分子成像四川省重点实验室，四川大学华西医院，成都，中国
²中国成都，四川大学华西医院放射科

摘要目的:探讨基于半自动分割技术的颅内恶性肿瘤免疫治疗反应的多方面放射学评估，并根据RECIST 1.1阈值探索性能良好的容量阈值。

方法:诊断为颅内恶性肿瘤并接受免疫治疗的患者纳入回顾性研究。在所有MR图像中，使用半自动分割技术测量目标病灶，该技术可以智能生成包括RECIST 1.1、总体积和max在内的可视化图表。3 d直径。计算每位患者免疫治疗后各项参数的变化。采用ROC曲线分析军团大小变化的敏感性和特异性。这有助于发现新的容量阈值，在响应评估中具有更好的效率。总容积的变化采用常规容积阈值进行评估，而RECIST 1.1阈值为最大值。3 d直径。采用卡方检验比较三种标准反应评估结果的一致性和诊断相关性。

结果:共20例(平均年龄58岁;范围，23至84岁)和58例免疫治疗后的随访MR检查纳入分析。RECIST 1.1与总容积卡方检验的P值为0 (P <0.05)，与RECIST 1.1和max相同。3 d直径。前者的kappa值为0.775，后者的kappa值为0.742。上述结果表明，三种指标相关性显著，一致性良好。此外，我们还发现容量评估对颅内恶性肿瘤的免疫治疗反应具有最佳的敏感性和特异性，其PR阈值为- 64.9%，PD阈值为21.4%。

结论:基于MR图像半自动分割技术的放射学评价颅内恶性肿瘤免疫治疗反应可采用多种标准进行，如总体积、最大剂量、最大剂量等。3D直径和RECIST 1.1。此外，通过体积评估发现了新的具有良好敏感性和特异性的体积阈值。

简介

颅内恶性肿瘤，包括原发和转移性肿瘤，严重危害人类健康。近年来，除了手术、放疗和化疗外，免疫疗法在治疗颅内恶性肿瘤方面取得了令人振奋的进展(1)．根据iRANO (immunotherapy Response Assessment for neurooncology，免疫治疗反应评估)标准，神经肿瘤恶性肿瘤患者免疫治疗反应的评估过程主要涉及两个方面:一是随访肿瘤影像学的放射学进展评估;另一种是评估新的或严重恶化的神经功能缺损，表明与共病事件或同时用药无关的临床衰退。这两个方面共同决定了神经外科医生是否应该改变患者的临床治疗决定(2，3.)．

从MR成像来看，准确的放射学评估免疫治疗后颅内恶性肿瘤的大小变化仍然非常重要，有助于更准确地反映患者的预后，更好地做出临床治疗决策。iRANO标准指南指出WHO (WHO =∑(长直径*短直径)靶病变)标准是恶性胶质瘤放射学评估的常用标准，其评估效率与RECIST 1.1 (4)．对于脑转移，根据RANO-BM(神经肿瘤脑转移反应评估)标准，RECIST 1.1 (RECIST =∑(目标肿瘤直径最长，目标淋巴结直径最短)标准(5，6)作放射学评估。尽管RECIST 1.1是使用最广泛的标准，但它仍然有一些缺点。RECIST 1.1的计算值仅代表最长轴径的变化，而不能代表所有方向的变化，因此真实的肿瘤大小可能被低估或高估，更不用说精确测量形状不规则的肿瘤大小的难度(7)．

目前，解决RECIST 1.1困难的较好方法是体积评估。先前关于前庭神经鞘瘤(VS)大小测量的研究发现，线性测量低估了生长速度，并且不像体积测量那样对肿瘤大小变化敏感(8)．与此同时，一项早期的脑转移研究表明，基于CE-MRI(对比增强)的半自动分割技术T₁加权磁共振成像)显示，与一维测量相比，体积测量的观察者内部和观察者之间的变异性更低，这可以更好地反映真实的肿瘤大小(7)．同样，体积测量的潜在应用也已在其他疾病中得到广泛验证，如肝内恶性肿瘤、肺转移、直肠癌等。9- - - - - -14)．

到目前为止，容量评估的主要问题是缺乏标准化的阈值，这阻碍了对缓解和进展的准确评估(10，14)．因为在以前的一些研究中，体积阈值是由RECIST 1.1阈值推导出来的，使用的是数学理论球形公式(15)．因此，在本研究中，我们试图利用现有数据寻找新的容量阈值，以获得更好的诊断性能。体积测量以前被认为是费时费力的。然而，随着半自动分割技术的发展，体积测量可能变得更加智能、高效和准确。

基于现有的半自动分割技术，我们试图通过分析CE-MRI图像来寻找多种用于颅内恶性肿瘤免疫治疗反应评估的放射学标准(16- - - - - -18)．同时，我们还将寻求新的容量阈值，与已建立的RECIST 1.1阈值相对应，以更敏感、更特异性地评估颅内恶性肿瘤的免疫治疗反应。

材料与方法

病例筛查

我们回顾性扫描和分析了2018年8月至2022年6月期间诊断为颅内恶性肿瘤并接受免疫治疗的患者的病例。患者有各种恶性肿瘤的原发性胶质瘤或脑转移，包括肺腺癌、小细胞肺癌、恶性黑色素瘤，并在免疫治疗前后进行随访MR(磁共振)检查。纳入标准包括以下内容:

1.MR图像上至少有一个可测量的病变(6)．

2.MR图像无影响目标病灶观察的伪影，包括运动伪影、敏感性伪影、金属伪影等。

3.后续每张CE-MRI图像切片厚度为1mm。

4.两次MR随访检查之间应继续进行免疫治疗。

病例筛选流程如图所示图1．

图1

图1病例筛选流程图。增强t1加权磁共振成像。

MRI收购

所有磁共振图像都是在1.5特斯拉或3.0特斯拉成像系统上随机获得的，这些系统来自不同的扫描仪制造商，包括西门子、GE(通用电气)、飞利浦和联合成像。CE-MRI协议的关键参数见表1．使用钆基造影剂(gbca)进行CE-MRI，具体造影剂信息如下:加多特醇注射液(BIPSO GmbH)、加多特酸双葡胺注射液(北京北路药业有限公司)、加多比超注射液(拜耳Vital有限公司)、加多特酸葡胺盐注射液(江苏恒瑞药业有限公司)。造影剂剂量为0.1 mmol/kg。

表1

表1CE-MRI协议的关键参数。

数据分析

所有过滤后的MR数据集被加载到后处理工作站，ISP (Intellispace Philips Portal)和目标病灶采用Multimodal Tumor Tracking (MMTT)软件进行半自动描绘和分析。MMTT软件是一种基于区域生长和形态图像处理算法的综合技术。

资深放射科医生(CL和YL)回顾了所有常规随访的MR图像，以定性评估颅内恶性肿瘤的存在。由于先前的研究表明，半自动分割技术具有良好的观察者内部和观察者之间的一致性(7)．因此，只有一位经验丰富的放射科医生独立测量，所有的目标病灶都由放射科医生独立分析，但在两位读者讨论并达成一致后，一些边缘病例由两位放射科医生进行复查，以达成共识。

目标病灶数根据RECIST 1.1标准确定，至少1个病灶，最多5个病灶。当病变数量大于5个时，应只选择较大且明确的病变。目标病变包括圆形病变和异型病变。圈定边界由血脑屏障的破坏区域确定。在轴向视图中点击增强区域中心位置的鼠标即可启动自动分割，必要时可手动调整。在圈定靶病变时，尽可能多地在多个方向上确定边界(图2)．在分割过程中，每花费的时间都以秒为单位。在此之后，可以在几秒钟内获得多维信息，包括RECIST 1.1, total volume, max的详细值。三维直径(最大三维直径)等。

图2

图2半自动分割的例子。一位84岁女性肺腺癌脑转移患者的随访3D CE-MRI。(一):自动测量最大长径和最大轴径。(B):轴向面半自动分割。(C):矢状面半自动分割。(D):冠状面半自动分割。

以免疫治疗前目标病灶的评估结果为基线，所有结果的变化，包括RECIST 1.1、总容积、max。所有患者在免疫治疗后的MR随访检查中计算3D直径(7)．在这里，目标病灶的大小变化计算为随访值与基线值之差与基线值之比。

max变化的放射学反应评估。根据RECIST 1.1标准评估3D直径，并根据理论体积阈值评估总体积的影像学反应。详细的响应阈值显示在表2．

表2

表2响应标准摘要。

统计分析

共收集并分析三组数据，包括RECIST 1.1数据的变化、总量数据和max。三维直径数据。将PR(部分反应)阈值设置为- 30%，PD(进展性疾病)阈值设置为20%后，将PR和PD作为状态变量。采用卡方检验两两比较三组间免疫治疗反应的差异(21)，零假设H0设为“三组数据不相关”。记录了Fisher精确文本值和相应的p值。若P <0.05，表示三组间差异有统计学意义;P >0.05，表示三组间比较差异无统计学意义。同时记录各试验的Kappa值，观察免疫治疗反应与总容积、max。3D直径，RECIST 1.1。Kappa值≥0.75，一致性好;0.75≥Kappa值≥0.4，一致性一般;Kappa值<0.4表示一致性差。

总体积和最大体积的大小变化。以三维直径为测试变量，绘制ROC曲线(受试者操作者特征曲线)(22)．然后选择灵敏度和特异性最大之和对应的大小变化作为最佳阈值。同时还记录了曲线下面积(AUC)值。AUC = 1时，评价效果较好;如果0.85 0.95，评价效果很好;如果0.85 0.95，评价效果一般;AUC值<0.5，评价效果较差。

最后采用RECIST 1.1作为“金标准”，并选取案例作为实例，进一步分析total volume、max之间的响应评估。3D直径，RECIST 1.1。所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics 26统计软件进行。

结果

患者数据

经初步筛查，共有42例颅内恶性肿瘤患者接受免疫治疗。采用纳入标准进一步筛选后，20例患者(男性:15例;女性:5;平均年龄:58岁;年龄范围:23-84岁)纳入本研究。研究人员在2018年9月至2022年6月期间对这些患者进行了78次MRI扫描。排除免疫治疗前进行的20次MR扫描，用于计算大小变化率的最终MR扫描次数为58次。有3例不一致病例，均来源于胶质瘤患者，可能是胶质瘤边界异型性较大所致。这些病例的临床资料及随访MRI资料见表3．

表3

表3测量的详细信息。

有关各项数值及磁振造影检查的详细资料见表4．

表4

表4测量的详细信息。

ROC曲线和新的容积阈值

根据RECIST 1.1的PR阈值(−30%)，绘制ROC曲线，得到总容积和max的AUC值。三维直径分别为1和0.862 (图3)．我们发现敏感性+特异性的最大值为2。这对应于−64.9%的卷大小变化，可以用作总卷的新PR阈值。同样，根据RECIST 1.1的PD阈值，总体积和max的AUC值。三维直径分别为0.945和0.968 (图4)来自ROC曲线。敏感性+特异性的最大值为1.776。其对应的体积尺寸变化为21.4%，可作为新的总体积PD阈值。

图3

图3以PR阈值为变量的ROC曲线。

图4

图4PD阈值为变量的ROC曲线。

讨论

在这项对免疫治疗后颅内恶性肿瘤患者的回顾性研究中，我们使用半自动分割技术，发现与RECIST 1.1相比，容量评估和max。三维直径评估在评估免疫治疗疗效方面具有一致性(P <0.05;Kappa > 0.75;AUC > 085)。此外，我们初步研究发现，当PR的容量阈值为- 64.9%，PD的容量阈值为21.4%时，敏感性和特异性都最高。此时，免疫治疗反应的评估疗效等于RECIST 1.1的−30%和+20%。

目前关于免疫治疗后神经系统放射反应评估的研究相对较少(9，23- - - - - -25)．因此，在本研究中，我们研究了免疫治疗后颅内恶性肿瘤的放射学反应。根据iRANO指南，确定颅内恶性肿瘤复发或进展的金标准是活检或病理切片(2)．然而，目前，活检往往只获得非常小的组织等分，这可能导致采样伪影。另一方面，在临床实践中，许多患者在发现原发恶性肿瘤时，可能会在免疫治疗前进行手术，如高级别胶质瘤。因此，颅内恶性肿瘤的免疫治疗反应将基于随访的MR检查，而不是活检或病理切片。恶性肿瘤，如脑转移，患者不容易接受手术，也通过后续MR检查进行评估。虽然最初的研究已经通过评估代谢或功能参数来监测肿瘤对放疗或化疗的反应，如使用灌注MRI或动态计算机断层扫描(CT)，但目标病灶的大小变化仍然是监测治疗反应最广泛使用的参数(2，26)．对于目标病灶的大小变化，iRANO工作组指出RECIST 1.1标准是免疫治疗反应的推荐放射学评估标准(2，6)．因此，基于以上，本研究选用RECIST 1.1作为金标准。

基于优化后的半自动分割技术，可对各种肿瘤进行一站式智能识别和定量分析。它结合了深度学习技术，可以在短时间内准确分割肿瘤的边界。测试结果支持多种评估标准，并可以可视化图表输出(图5)．现在，根据iRANO指南，体积测量仍然存在争议的原因之一是这项技术增加了成本，而且在一些中心是不可用的。在本研究中，我们对78例MR检查进行了定量分析，其中20例MR检查作为基线，58例纵向随访MR图像作为目标评估。结果表明，定量测量CE-MRI图像上病变的时间成本更短(428.83±88.47 s)，然后我们可以得到RECIST 1.1、总体积和max的结果。三维直径同时。根据我们的经验，半自动分割时间与脑CTA的后处理时间相等，因此我们认为可以在临床工作中进行实践。

图5

图5半自动分割技术的可视化图表。(一): RECIST 1.1可视化图表。(B):总容积可视化图表。(C): max可视化图表。3 d直径。

RECIST 1.1值为颅内恶性肿瘤靶病变最长轴径之和。由于肿瘤生长是多向且不规则的，因此轴向大小的变化并不代表所有方向的变化(15)．这意味着对于不规则肿瘤，RECIST 1.1可能低估或高估了真实的肿瘤大小。为了评估最大病变直径的线性变化，RECIST 1.0标准最初是使用实体瘤的理论模型建立的。RECIST 1.1是针对整个实体瘤患者群体的RECIST 1.0的更新。在实际的临床实践中，由于肿瘤形态的不同，精确的体积测量具有一定的优势。RANO工作小组认为，随着临床知识储备的增加，以及对容量反应评估和报告的研究，将证实进行容量测量的必要性(2)．

容量反应评估与RECIST 1.1反应评估卡方检验显示，在接受免疫治疗的颅内恶性肿瘤患者中，容量评估具有较高的一致性效率(表5)．其对应的p值为0,p值小于0.05，差异有统计学意义。Kappa值为0.742。上述数据表明，RECIST 1.1与总容积具有一致性，相关性强。此外，根据PR阈值(- 30%)的ROC曲线，总容积的AUC值为1 (图4)，根据PD阈值(20%)的ROC曲线，总容积的AUC值为0.945，均反映出较好的诊断效果(图5)．基于上述数据，我们认为使用半自动分割的体积评估方法用于颅内恶性肿瘤的免疫治疗反应评估是可行的，并可作为RECIST 1.1的更新方法。这与iRANO标准一致，表明在可行的情况下，未来将鼓励将其作为次要终点。

同样，最长轴径之和不能代表所有尺寸的变化，而最大轴径之和不能代表所有尺寸的变化。基于半自动分割技术的三维直径可在任意尺寸上进行智能识别。使用单维阈值(表2)，根据max和的响应评估结果进行卡方检验。三维直径(表6， p <0;0.05 Kappa >0.75)。上述数据显示RECIST 1.1与max具有一致性，相关性强。3 d直径。根据ROC曲线(图3，4)，则大小变化的AUC为最大值。PR阈值为0.862,PD阈值为0.968。三维直径评价诊断效率较高。因此，考虑max是可行的。三维直径作为免疫治疗反应评估的另一个补充参数。

如果病变在所有维度上按比例均匀地增长，根据RECIST 1.1的阈值，由公式4πr计算的球形体积阈值²/3可作为反应评估的可靠阈值(表3)．然而，现有的真实数据不足以证明颅内恶性肿瘤患者群体中容量反应标准的普遍性。目前，针对体积反应标准的研究较少，如Winter优化肝转移的体积阈值(10)．虽然其他关于半自动容积测量的研究主要集中在重复性和变异性的比较，但目前还没有关于颅内恶性肿瘤容积阈值优化的文献(7)．

因此，不同疾病的容量阈值需要更深入的研究。我们的数据显示，体积变化的PR阈值为- 64.9%，对于检测有或没有部分缓解的目标病变，其灵敏度为100%，特异性为100%。这与传统的PR阈值- 65%几乎一致。同时，我们的分析显示PD的容量阈值为21.4%，与常规阈值73%有显著差异。其检测目标病变进展的敏感性为85.7%，特异性为91.9%，提示当前预测PD阈值的准确性有待进一步提高。

最后，由于接受颅内恶性肿瘤免疫治疗的患者数量相对较少，未来最好能纳入更多的患者，因为这是一项有意义和可行的研究。尽管MR图像来自不同的扫描仪制造商，并且MR协议之间存在不可避免的差异，但所有MR扫描均符合RECIST 1.1适当评估的最低要求;因此，我们认为这对结果没有显著影响。

结论

综上所述，基于半自动分割技术，我们发现体积评估和max。三维直径评估在评估接受免疫治疗的颅内恶性肿瘤患者的反应中是可靠的，与RECIST 1.1一致。总容积和最大容积。3D直径可作为RECIST 1.1的补充方法，协助神经外科医生进行免疫治疗反应的多方面评估。同时，初步分析表明，当PR的容量阈值为- 64.9%，PD的容量阈值为21%时，敏感性和特异性最高。免疫治疗反应评估的容量阈值的有效性等于RECIST 1.1的−30%和+20%。本研究对指导患者进一步治疗具有重要意义。

数据可用性声明

研究报告中提出的原始贡献包括在文章/补充材料中。进一步的查询可以联系通讯作者。

道德声明

根据当地立法和机构要求，对人类参与者的研究不需要伦理审查和批准。根据国家立法和机构要求，本研究不需要参与书面知情同意。

作者的贡献

JT和CL提供了草稿并进行了统计分析。JT, CL, ZL, HW, YL收集数据。JT、MW和CL评价文献。JT在其他作者的支持下撰写了手稿的初稿。RX, MW, SL和CL修改了综述。RX、YM和MW对本文也有贡献。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

资金

四川省杰出青年学者基金资助(2021YFS0242);成都市国际科技合作基金(2019-GH02-00074-HZ);成都市科技局(批准号:2021-YF05-00698-SN);四川大学华西医院科技成果转化基金(CGZH21002)。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

缩写

CE-MRI，对比增强t1加权磁共振成像;MRI，磁共振成像;iRANO，神经肿瘤学免疫治疗反应评估;实体瘤疗效评价标准最大三维直径，最大三维直径;钆造影剂;ROC曲线，受试者操作特征曲线;GE，通用电气;AUC，曲线下面积。

参考文献

1.林敏，夏艳，贝tegowda C，韦勒M.胶质母细胞瘤免疫治疗现状。Nat Rev clinin Oncol(2018) 15:422-42。doi: 10.1038 / s41571 - 018 - 0003 - 5