PlGF/FLT-1缺乏导致早期自然流产时蜕膜巨噬细胞STAT3-C/EBPβ信号通路减少和极化异常

瑞琪常¹， Jingcong戴 ¹，李王¹， 郝刘¹， 欢欢江¹， 小雨刘¹， 临颍江¹， 扇他 ^{1 *}而且莉娜胡 ^{1 *}

• ¹中国重庆医科大学附属第二医院

蜕膜早期巨噬细胞极化异常(m1样巨噬细胞过多或m2样巨噬细胞有限)有助于异基因胎儿排斥反应，从而导致早期自然流产。然而，在母胎界面M1/M2平衡的调节剂仍然是未知的。本研究发现胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)可促进正常孕妇蜕膜巨噬细胞(dMφs)的m2样极化，人类早期蜕膜中PlGF/ fms样酪氨酸激酶受体1 (FLT-1)下调可能导致自然流产。此外，CBA/J×DBA/2流产倾向小鼠子宫巨噬细胞中FLT-1的表达低于CBA/J×BALB/c对照妊娠小鼠。重组人PlGF (rhPlGF)处理后，dMφs CD209和IL-10表达升高，CD86表达降低，STAT3酪氨酸磷酸化水平升高，CEBPB表达升高。rhPlGF对dMφs的这些作用几乎被STAT3的选择性抑制剂AG490所抵消。此外，在dMφs中，CEBPB启动子荧光素酶活性因STAT3过表达而上调，而这几乎被CEBPB启动子与STAT3预测结合位点的突变所阻断。除了子宫巨噬细胞中IL-10的产生、STAT3转录和C/EBPβ表达减少外，Pgf敲除小鼠中更高的胚胎吸收率进一步支持了这些发现。综上所述，PlGF通过FLT-1-STAT3-C/EBPβ信号通路使dMφs向m2样表型倾斜，在妊娠早期维持中发挥关键作用。令人兴奋的是，我们的研究结果强调了一个基本原理，即PlGF是预防早期自然流产的一个有前途的靶点。