n6 -甲基腺苷读本YTHDF家族在生物过程中的结构、作用和机制
林陈
杨高1 __，
去徐
王敏
小君龚- 1中国武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院胆胰外科
- 2华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科，国家代谢性疾病临床研究中心分院，武汉，中国
- 3.中国武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院创伤中心/创伤外科
n6 -甲基腺苷(n6 - methylladenosine, m6A)参与广泛的生理和病理过程。YT521-B同源(YTH)结构域包含家族蛋白(YTHDFs)，包括YTHDF1, YTHDF2和ythddf3，是一类细胞质m6由脊椎动物YTH结构域定义的a结合蛋白，在调节RNA命运方面发挥着广泛的功能。YTHDF家族在特定细胞类型或发育阶段的不同表达模式导致在胚胎发育、干细胞命运、脂肪代谢、神经调节、心血管作用、感染、免疫和肿瘤发生等多个生物过程中存在显著差异。YTHDF家族介导肿瘤增殖、转移、代谢、耐药和免疫，并具有预测和治疗生物标志物的潜力。在此，我们主要综述YTHDF家族在生理和病理过程中的结构、作用和机制，特别是在多种癌症中的作用，以及目前的局限性和未来的考虑。这将为m的解码提供新的角度6生物系统中的规则
1介绍
近年来，已有超过170种不同的化学RNA修饰被鉴定出来，外延转录组(1）.其中，n6 -甲基腺苷(m6A)在腺嘌呤的第6个氮原子上增加了一个甲基，是真核生物中最丰富的内部转录组修饰(2，3.）.通过识别共识母题“rach”(R = A/G;H = A/C/U)， m6A通常出现在3 '非翻译区(3 ' utr)和编码序列(CDS)中，特别是在终止密码子(4，5）.因此,米6修饰调节多种类型的rna的代谢，并最终参与各种病理生理过程。
m6甲基化是动态的、可逆的，受一系列的m调控6a -修饰酶可分为“书写酶”，甲基转移酶安装m6A修饰，和“擦除”，去甲基化酶去除m6A来自mRNA，以及识别和结合m的“阅读器”6a修饰的mRNA来调节它们的最终命运。甲基转移酶复合物(MTC)是主要的“作者”，包括甲基转移酶like 3/14 (METTL3/14)、Wilms ' tumor 1- associated protein (WTAP) (6，7）.它们催化m的形成6协同甲基化。相反，属于“擦除器”的脂肪质量和肥胖相关蛋白(FTO)和AlkB同源物3/5 (ALKBH3/5)在m6去甲基化(8，9）.此外，“读者”是重要的m6结合蛋白，如YTHDFs, YTH结构域含1/2 (YTHDC1/2)，异质核核糖核蛋白(HNRNP)家族，胰岛素样生长因子2 mrna结合蛋白(IGF2BP1/2/3)和真核起始因子3 (eIF3) (5，10- - - - - -16）.它们影响RNA剪接、输出、翻译和衰变，然后调节不同的下游信号通路。
YTHDF家族是m被研究最多的“读者”6A，包括YTHDF1, YTHDF2和ythddf3。它们调节目标mrna的翻译和稳定性，从而改变下游分子的表达，从而影响多种生物过程(10，17）.本文综述了YTHDF家族的结构和功能，特别是m6一个有约束力的特异性。此外，我们还重点研究了其在多种生理病理过程中的作用机制，特别是在肿瘤中的作用，以期提供可能的应用价值。
2米6甲基化调节剂
在“作家”中，MTC是催化m形成的主要成分6A.其中，METTL3将s -腺苷甲硫氨酸中的甲基基团安装在RNA靶位点上，METTL14选择RNA腺嘌呤碱基并稳定催化过程(6，18，19）.WTAP, RBM15/15B, VIRMA和ZC3H13也是MTC的组成部分，将复合物引导到核斑点和RNA位点(7，20.- - - - - -22）.除MTC外，METTL16、ZCCHC4和METTL5也能催化m6特定rna的修饰(23- - - - - -25）.相反，FTO和ALKBH3/5在m6去甲基化(8，9，26）.FTO和ALKBH5靶向mRNA，分别与肥胖和精子发生有关(9，27）.而ALKBH3去除m6tRNA上的A (26）.
此外，“读者”是在m6a调控的多种下游信号通路。例如，YTHDC1促进细胞核内mRNA剪接以及核输出(11，12）.此外，YTHDC1加速XIST沉默X染色体上基因转录的功能(20.）.有趣的是，YTHDC2促进mRNA翻译，同时mRNA丰度降低，并具有atp酶和3 '至5 ' RNA解旋酶活性(13，28）.此外，HNRNP家族通过“m”调控mRNA的选择性剪接6a开关装置(29- - - - - -33）.在正常和应激条件下，IGF2BPs以不同的方式稳定靶mrna (15）.eIF3与m结合6A在mRNA的5'UTR上的作用，并以帽无关的方式促进mRNA的翻译(16）.
YTHDF家族是通过选择含有YTH结构域的蛋白质而确定的，随后在使用甲基化RNA诱饵的下拉实验中获得(5，34，35）.现在，YTHDF家族的特征已经逐渐被解开。YTHDFs的YTH结构域具有疏水口袋，这对m的识别至关重要6A在细胞质中(36）.但每种蛋白质的作用不同，例如YTHDF1促进RNA翻译，YTHDF2促进RNA衰变，ythd3根据其结合伙伴表现出双重功能(37）.因此，YTHDF家族与许多癌症和其他生物过程密切相关(图1）.
图1m6A修饰的调控机制。METTL3, METTL14, WTAP, RBM15, VIRMA, ZC3H13都属于“作者”，通过组成MTC催化m6A修饰的形成。“擦除器”包括FTO和ALKBH5，它们是m6A去甲基化的关键蛋白质。YTHDF1/2/3、YTHDC1、IGF2BP、hnRNP家族和EIF3作为“读本”，与m6A结合并影响RNA剪接、输出、翻译和衰变。
YTHDF家族的结构和功能
YTHDF家族由c端YTH结构域和富含P/Q/N (Pro/Gln/Asn)的N端结构域组成。YTH域是识别m的基础6A RNA的特异性及其靶向位置和一致序列与m的分布模式相似6mRNA上的A位点(20.，38）.YTH结构域也可直接与n1 -甲基腺苷结合(m1A)，但亲和力比m低6一个(39）.n端结构域的朊病毒样低复杂度序列区域(LCRs)与液-液相分离(LLPS)相关(40）.mRNA-YTHDF复合物位于细胞质中不同的无膜区室中，如加工体(P-bodies)、应激颗粒(SGs)或神经元颗粒，这些都是LLPS的结果，可通过多价m增强6A修改(41）.蛋白质组学研究显示，YTHDFs可以磷酸化和豆豆酰化，以调节其表达和聚类(42）.此外，EGFR/SRC/ERK途径通过磷酸化胶质母细胞瘤细胞中YTHDF2的丝氨酸39和苏氨酸381来稳定YTHDF2蛋白(43）.YTHDF2也能在K571位点SUMOylated，从而增强其与m的结合亲和力6a修饰mrna与加速癌症进展(44）.因此，靶向翻译后修饰为YTHDFs调控其功能提供了一个新的机会。
研究了三个YTH结构域及其配合物的晶体结构6一个单核苷酸(或m6发现了一种寡核糖核苷酸(45，46）.YTH结构域共享混合α-螺旋-β-薄片折叠，其中α-螺旋围绕由β-薄片排列的桶状中心。YTH畴表面有一个带正电荷的槽，其中m6A被紧紧锁住了。具体地说,米6A位于由三个高度保守的芳香残基形成的疏水袋中，称为芳香笼。YTHDF-m6一个复数，m6腺嘌呤部分夹在两个芳香残基的环之间，平行于它们(YTHDF1中的Trp411和Trp470, YTHDF2中的Trp432和Trp491, YTHDF3中的Trp438和Trp497)。还有m的甲基6A指向一个芳香残基环(YTHDF1中的Trp465, YTHDF2中的Trp486, YTHDF3中的Trp492) (36，47，48）.除芳香残基外，YTH结构域的一些氨基酸(aa)也与m相互作用6A.例如YTHDF1中Tyr397的骨架NH和YTHDF2中Tyr418的骨架NH与m的N3形成氢键6A. YTHDF1中的Cys412、YTHDF2中的Cys433和YTHDF3中的Cys439的羰基氧与m的N6结合6A通过氢键形成。综上所述，m6腺嘌呤部分与芳香笼、甲基与芳香笼之间的阳离子-Π相互作用以及一系列氢键为m6认可(36） (图2）.
图2YTHDF族的结构，特别是YTH结构域。(一)YTHDFs的YTH域:YTHDF1 (UniProt ID: Q9BYJ9)， YTHDF2 (UniProt ID: Q9Y5A9)， YTHDF3 (UniProt ID: Q7Z739)。(B)YTHDFs与m6A配合物的结构。Ythdf1 (pdb id: 4rcj)， ythdf2 (pdb id: 4rdn)， ythdf3 (pdb id: 6zot)。蛋白质的二级结构用灰色表示，RNA分子用彩色表示。
证据证实YTHDF家族在m的翻译和降解中起着不可或缺的作用6修改后的mrna。YTHDF2是研究最多的YTHDFs，在大多数细胞中，YTHDF1和YTHDF3的表达水平通常要高得多(42）.YTHDF2与m结合6a修饰mrna，并通过其n端101-200 aa招募CCR4-NOT死基化酶复合体来启动死基化，这是目标mrna p体定位和衰变的先决条件(10，49，50）.此外,米6a修饰的mrna也能以hrsp12依赖的方式与YTHDF2结合，随后被核糖核酸内切酶RNase P/MRP(核糖核酸内切酶)切割(51，52）.特别是，HRSP12桥接YTHDF2和RNase P/MRP的n端100aa，有助于mRNAs的快速降解。和m6含a的环状rna (circRNAs)也通过该途径降解。有趣的是，在热休克胁迫下，核易位的YTHDF2对m6在应激诱导转录本的5 '非翻译区(5 ' utr)中有一个基序，并激活帽无关的翻译启动(53）.YTHDF1的n端(100-200 aa)负责与m翻译mrna6A修改(54）.YTHDF1不仅将更多的mrna运输到翻译机制中，促进核糖体的占用，而且通过与eIF3的帽依赖相互作用，使eif4g介导的环结构相关，从而提高翻译起始率(17）.YTHDF1还可以通过与某些癌细胞的延伸因子相互作用来触发翻译延伸(55- - - - - -57）.除上述结果外，Li等还发现YTHDF1与Argonaute 2 (AGO2)相互作用，刺激p -体的产生，用于mRNA降解(58）.此外，YTHDF3对m进行了增广6A-mRNA的翻译与YTHDF1合作，并与40 /60s核糖体亚基相互作用(59）.除此之外，YTHDF3将eIF4G2招募到m6A位点，驱动环状rna的翻译起始(60）.YTHDF3也促进m6a修饰的mRNA通过与YTHDF2 (37）.最近的一项研究发现，YTHDF3在体细胞重编程过程中调控靶向mRNA去乙酰化的作用依赖于PAN2-PAN3去乙酰化酶复合体(61）.
有趣的是，YTHDF家族形成了一个经典的功能模型:当进入细胞质时，m6a修饰的mRNA首先与YTHDF3或YTHDF3- ythdf1复合物结合，然后被YTHDF2识别，从而调节目标mRNA的不同命运(62）.然而，最近发现YTHDFs在很大程度上具有冗余功能(63）.这三个YTHDFs具有高度同源的结构(约85%的aa序列相似性)(64)，类似的rna结合特性(20.)，以及一组类似的结合蛋白，共同调节m6依赖a的方式(65）.事实上，YTHDFs的不同功能取决于它们的表达水平、空间位置和翻译后修饰。此外，YTHDFs还受到与YTHDFs相互作用的其他rna结合蛋白的影响，如脆性X智力迟钝蛋白(FMRP) (66，67)、富脯氨酸卷曲线圈2a (Prrc2a) (68）.总的来说，YTHDFs在调节基因表达中的作用是复杂的，需要进一步研究。
YTHDF家族在生理病理过程中的作用
4.1胚胎发育
在三个YTHDFs中，YTHDF2在哺乳动物配子体发生中起着关键作用。敲除ythdf2的雌性小鼠不育，而雄性小鼠低育(65，69）.具体来说，YTHDF2本质上是卵母细胞能力所必需的，以支持早期合子发育，而不是MII卵母细胞形成和受精过程(69）.YTHDF2在卵母细胞成熟过程中通过选择性介导转录物不稳定来调节适当的母体转录物剂量。此外，YTHDF2清除m6a依赖基质金属肽酶转录物在精子发生过程中促进精原细胞粘附和增殖(70）.敲除YTHDF2会导致精子形态畸形和功能受损，甚至严重丧失(65，71）.
有趣的是，与之前认为母体mrna清除和母体-合子转化(MZT)依赖于YTHDF2的观点不同，Kontur等人发现单个YTHDFs缺失不会阻止胚胎发育，而YTHDF2/YTHDF3的双重突变会破坏卵发生，而YTHDF的三重缺失会导致白马鱼的致命性(72，73）.尽管有证据表明YTHDFs在早期小鼠胚胎发育中具有冗余功能，但YTHDF2的缺失会导致胚胎发育后期出现严重神经功能缺陷的致命性(65，74）.Zheng等人发现YTHDF3还原是胚胎发育早期缺氧环境下的一种适应性机制(75）.具体来说，YTHDF3与m结合1胰岛素样生长因子1受体(IGF1R) mRNA的一个位点，并降解IGF1R mRNA，阻碍滋养层的迁移和入侵。
4.2干细胞命运
体细胞被重新编程为诱导多能干细胞(iPSCs)，它具有无限的增殖和多能分化潜力，类似于人类胚胎干细胞(ESCs) (76）.YTHDF2和YTHDF3在这个重编程过程中发挥了重要作用，它们通过不同的m清除体细胞mrna，特别是Tead26依赖a的去乙酰化机制(61）.而YTHDF1能够增加转录因子Btg2的表达，促进诱导神经元细胞的重编程(77）.在iPSCs功能方面，METTL3-m中涉及YTHDF1/YTHDF2编配6a通过提高JAK2水平，降低SOSC3表达，刺激STAT3/KLF4/SOX2信号轴，维持猪iPSCs多能状态(78）.YTHDF1的上调依赖于matri3，并通过维持OCT4和LIN28A转录本的表达，在人类iPSCs中维持一个由matri3介导的多能状态(79）.重要的是，YTHDF2过表达，破坏了一组m的表达6a修饰的mrna与神经发育相关，从而阻断神经分化并促进人类iPSCs的多能性(80）.类似地，YTHDF3降低了与三胚层形成相关的基因表达，YTHDF3的缺失损害了ESCs的多能性(81）.
多项研究表明，YTHDF2显著调控造血干细胞(hsc)的规格和特征。m6在斑马鱼和小鼠胚胎中，a - ythdf2介导的Notch1 mRNA的衰减对于内皮-造血转变(EHT)期间最早造血干/祖细胞(HSPCs)的产生至关重要(82，83）.Li等首次报道了YTHDF2通过调节造血干细胞自我更新所必需的多种mrna的稳定性特异性地介导人造血干细胞的体外扩增(84）.因此，抑制YTHDF2可以从人脐带血(hUCB)中获得足够数量的造血干细胞，促进hUCB造血干细胞移植应用。此外，YTHDF2缺失还通过消除应激条件下wnt靶向基因和生存相关基因的衰退，促进造血干细胞的扩张和再生(85）.有趣的是，虽然YTHDF2对于稳态多谱系造血是可有可无的，但长期缺乏YTHDF2会极大地损害造血干细胞的活性，并阻碍多谱系造血的重建(86）.鉴于造血特异性YTHDF2缺失引起的长期造血干细胞损伤与炎症引起的不良后果一致，炎症引起的YTHDF2升高可能是造血干细胞长期完整性的保护机制。YTHDF3也参与了造血干细胞的调控。YTHDF3与m结合6A对CCND1 mRNA 5'UTR的影响，并与PABPC1和EIF4G2合作促进CCND1的表达，CCND1是造血干细胞重构能力的正向调节因子(87）.YTHDF3促进FOXM1和ASXL1转录本的翻译，对于在应激条件下维持HSC特性至关重要(88）.
YTHDF1通过驱动YTHDF1/TCF4/WNT信号轴的正反馈环路(89）.类似地，YTHDF1通过转录增强关联结构域1 (TEAD1)的靶向翻译来维持ISCs的干性(90）.此外，YTHDF1也参与了m6a介导小鼠雌性生殖系干细胞(mFGSCs)的自我更新(91）.
4.3脂肪代谢
YTHDFs在脂肪形成中起着关键作用，尤其是YTHDF2。YTHDF2结合并降解JAK1 mRNA，阻断JAK1/STAT5/C/EBPβ通路，从而抑制骨髓干细胞的成脂分化(92）.类似地，ythdf2介导的JAK2/STAT3/C/EBPβ通路的沉默阻碍了脂肪形成(93）.事实上，YTHDF2也通过甲基化依赖修饰降解多个靶转录本来损害脂肪形成。细胞周期因子，包括CCNA2、CDK2和CCND1促进脂肪细胞的细胞周期进程和有丝分裂克隆表达(94，95）.表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和二甲双胍通过增加m降低CCNA2和CDK2水平6依赖于fto - ythdf2方式的修改(96，97）.相反，锌指蛋白(Zfp217)结合并隔离YTHDF2以降低m6A水平，从而逆转CCND1 mRNA的降解(98）.YTHDF2还能降低FAM134B、脂肪酸合成相关蛋白(如FASN)和自噬相关蛋白(包括ATG5和ATG7)的含量，这些蛋白抑制脂肪形成(99- - - - - -101）.此外，肝脏Bmal1通过控制m的丰度来调节脂质代谢的生物钟6成绩单的修改(102）.机制上，Bmal1的敲低抑制PPARα在m6a - ythdf2依赖方式，增加脂质积累。此外，AMPK通过ythdf2依赖的Parkin还原上调CD36水平，从而增强肠道长链脂肪酸的摄取，诱导高脂饮食小鼠肥胖(103）.
有趣的是，YTHDF1分别通过促进PNPLA2和MTCH2的表达来抑制绵羊的脂肪生成和促进猪的脂肪生成(62，104）.Chen等人发现YTHDF1通过促进m6a修饰的TRAF4转录本，而姜黄素通过降低ALKBH5去甲基化对TRAF4 m的影响来发挥抗肥胖作用6修改(105）.此外，YTHDF1联合METTL3通过稳定Rubicon mRNA，放大Rubicon抑制自噬的功能，进一步阻断小鼠非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中脂滴(LDs)的清除(106）.
4.4神经调节
YTHDF1主要调控轴突功能和学习记忆，YTHDF2主要参与神经发育和分化。外周神经系统损伤后轴突的功能再生由m支持6a - ythdf1衍生的全球蛋白翻译增加(107）.YTHDF1在增强Robo3.1 mRNA翻译和脊髓交叉前共轴突引导方面发挥关键作用，而YTHDF1在交叉后轴突引导中受到地板诱导信号的抑制(108）.此外，YTHDF1/YTHDF3的双重缺失影响海马神经元的脊柱形态和兴奋性突触传递(109）.进一步的研究表明，YTHDF1通过促进神经元刺激诱导的蛋白质翻译，加速突触的基础传递和长期增强，从而促进学习和记忆，特别是长期记忆(110）.在果蝇短期记忆实验中，储存记忆的神经元在衰老过程中需要YTHDF来维持正常的记忆功能(111）.此外，ythdf2介导的Dvl1 mRNA转译与ythdf2介导的Wnt5a mRNA降解在抑制小脑神经元轴突生长方面具有协同作用(112）.
在神经发育过程中，YTHDF2过表达，通过促进神经干/祖细胞(NSPCs)的增殖和分化，正向调节早期大脑发育(74）.敲除YTHDF2可显著降低大脑皮层厚度，诱导分化神经元产生异常应激敏感神经突。有趣的是，ythdf2沉默的NSPCs不能分化为胶质细胞。Wu等人表明YTHDF2与Prrc2a竞争与Olig2 mRNA的结合，导致少突胶质细胞规范和髓鞘形成受损(68）.此外，YTHDF2不利于视网膜神经节细胞(RGC)树突树突的延伸和维持(113）.
YTHDFs也与多种脑部疾病有关。例如，脑动脉闭塞/再灌注(MCAO/R)后小胶质细胞miR-421-3p下调，缓解YTHDF1的抑制，从而促进p65 mRNA的翻译，导致炎症加重和脑损伤(114）.暴露于多种七氟醚的幼鼠的精细运动和认知功能受损可归因于YTHDF1表达的特异性下降(115）.YTHDF1过表达改善糖尿病引起的认知障碍(116）.此外，在持续光照下升高的YTHDF2通过扰乱TrkappaB mRNA的稳定性来阻碍小鼠的认知行为(117）.最近的一份病例报告发现，大多数YTHDF3单倍功能不全的人表现出不同程度的智力残疾和/或发育迟缓(118）.
4.5心血管作用
YTHDF1促进心肌细胞(CM)分化，而YTHDF3则相反(81）.YTHDF1被ALKBH5正调控，也通过增强YAP mRNA的翻译促进损伤诱导的心脏再生中CM的增殖(119）.Xu等人指出YTHDF2在心力衰竭发展过程中降解Myh7 mRNA以减轻心肌肥厚(120）.相反，lncRNA miat诱导的YTHDF2高表达通过下调PPARα通路中的CPT-1a水平刺激心肌肥厚(121）.YTHDF1和YTHDF2促进眼部病理性血管生成通过METTL3-m6A-LRP6轴和ft - m6a - fak轴，分别为(122，123）.YTHDF1/YTHDF2合作通过上调NLRP1和下调KLF4刺激血管内皮致动脉粥样硬化炎症级联(124）.此外，YTHDF1或YTHDF2的缺失可以减轻肺动脉平滑肌细胞的增殖和缺氧下的肺动脉高压。机制上，YTHDF1促进MAGED1 mRNA的翻译，YTHDF2通过降解PTEN mRNA激活PI3K/AKT信号通路(125，126）.敲除YTHDF3通过抑制缺氧/复氧后炎症细胞因子分泌来保护肺上皮细胞免受炎症损伤(127）.
4.6病毒感染
YTHDFs在eb病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、寨卡病毒(ZIKV)和肠病毒71 (EV71)的生命周期中发挥抗病毒作用(128- - - - - -133）.例如，EBV感染细胞中每一个DF的敲除都会促进EBV的裂解复制和再激活。在机制上，YTHDF1吸引ZAP、DDX17和DCP2形成RNA降解复合物，加速m6a修饰的rna和降解EBV裂解基因转录物(128）.此外，EBV再激活时，caspases的激活会切割YTHDF2上的D166和D367位点，降低YTHDF2的表达，从而增加caspase-8蛋白水平并增强EBV的复制(129）.另外，YTHDFs通过减少病毒颗粒的产生而不是阻止病毒RNA复制来抑制HCV感染(131）.在慢性HCV感染状态下，YTHDFs重新定位到脂滴，与m结合6在HCV E1区域的一个位点，并拮抗病毒核心蛋白与非m结合引起的病毒包装6E1区域的站点。相反，YTHDF2促进猿猴病毒40 (SV40)和甲型流感病毒(IAV)的复制(134，135）.YTHDF1和YTHDF3诱导SARS-CoV-2感染，YTHDF1抑制基孔肯雅病毒(CHIKV)感染，YTHDF2与YTHDF1在SARS-CoV-2和CHIKV中的作用相反(136- - - - - -138）.
值得注意的是，YTHDFs在人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)的转录和复制中的调控仍然存在争议。有证据表明，YTHDFs阻碍HIV-1在靶细胞中的复制，这与之前YTHDFs增加病毒转录本和蛋白质水平的观点相矛盾(139- - - - - -141）.具体来说，在HIV-1感染进入细胞后，YTHDFs通过降解进入细胞的HIV-1基因组RNA (gRNA)来阻碍HIV-1逆转录酶6a依赖方式，从而限制病毒复制(139）.然而，YTHDFs促进HIV-1结构蛋白Gag的合成和病毒释放，同时在病毒产生细胞中与HIV-1 Gag蛋白以及病毒和细胞rna形成复合物(140）.为了确保最佳的HIV-1传染性，HIV-1蛋白酶裂解YTHDF3, YTHDF3以依赖核衣壳的方式进入病毒粒子(142）.此外，Hesser等人表明YTHDF2在iSLK和B细胞系中分别发挥亲kshv和抗kshv作用(143）.相反，Tan等人观察到YTHDF2在iSLK细胞中抑制KSHV基因表达和病毒粒子的产生(144）.总之，YTHDFs在病毒调控中的矛盾现象可以用细胞类型、病毒生命周期阶段和实验方法的差异来解释。
4.7免疫
I型干扰素(IFN)信号通路依赖于IFN刺激基因(ISGs)的表达来介导强大的先天性抗病毒免疫反应。ythdf1介导的IFITM1 (isg的一个子集)上调引发抗病毒反应(145）.另一项研究表明YTHDF1可以阻止病毒双链RNA (dsRNA)驱动的IFN反应(146）.YTHDF1诱导ifn介导的ADAR1的表达，ADAR1以腺苷-肌苷(A-to-I) RNA编辑的方式破坏dsRNA的二级结构。此外，YTHDF2的缺失通过稳定宿主抗病毒转录本，使IFN-β和炎症因子水平增加，包括白细胞介素-6 (IL-6)。147，148）.YTHDF2也结合和隔离m6a修饰的病毒RNA，可以保护病毒RNA免受RIG-I识别，从而抑制RIG-I激活和下游IFN信号通路(149，150）.相反，YTHDF2是IFN-α-诱导m6a -甲基化的HBV RNA (151）.此外，肠病毒2A蛋白酶在早期病毒感染期间切割YTHDFs并限制抗病毒反应(152）.其中，YTHDF3的切割抑制了ifn - i刺激的JAK/STAT信号通路。有趣的是，在没有病毒感染的情况下，只有YTHDF3减弱了ISGs的表达(153）.YTHDF3通过与PABP1和eIF4G2的协同作用，在短时间内快速翻译叉头盒蛋白O3 (FOXO3) mRNA6a独立的方式，从而抑制ISGs的表达。
炎症反应也是免疫的重要组成部分。YTHDF1通过促进SOCS1(巨噬细胞介导的炎症的负调节因子)的表达来抵消脓毒性反应中过度和持续的炎症发展(154）.然而，YTHDF1基因敲除抑制炎症性肺或肠道损伤(155，156）.抑制巨噬细胞特异性YTHDF1可能通过增强适应性免疫功能和减轻炎症损伤来保护严重脓毒症大鼠的脑损伤(157）.YTHDF2也负向调节炎症。YTHDF2通过下调MAP2K4、MAP4K4、STAT1和PPAR-γ的表达，抑制MAPK和NF-κB信号通路，进而抑制巨噬细胞极化和促炎细胞因子分泌(158- - - - - -160）.ythdf2依赖的KDM6B mRNA的衰减限制了H3K27me3的去甲基化，这阻碍了促炎细胞因子基因的转录(161）.
值得注意的是，YTHDFs的表达与各种肿瘤的免疫调节密切相关。YTHDF1不仅在正常免疫细胞中表达最高，而且在癌症中与肿瘤免疫浸润细胞显著相关，尤其是CD8+T细胞、巨噬细胞和树突状细胞(162）.Han等发现YTHDF1是抗肿瘤免疫治疗的重要靶点(163）.YTHDF1缺失加速肿瘤抗原提呈和CD8交叉启动+T细胞在一个m6依赖的方式。YTHDF1的缺失会招募dc，激活IFN-γ受体1和JAK/STAT1信号通路，从而促进GC的抗肿瘤免疫(164）.Li等人证实YTHDF1阻碍CD8+在CRC中，T细胞浸润和增加免疫检查点表达，如PD-L1和v -域T细胞激活Ig抑制因子(VISTA) (165）.为此，YTHDF1的消耗可与抗pd -1/PD-L1免疫治疗协同进行有效的抗肿瘤治疗。类似地，ythdf2缺陷的肿瘤通过稳定ICC中的PD-L1 mRNA，增加了抗pd -1/PD-L1免疫治疗的敏感性(166）.然而，YTHDF2通过调节NK细胞的成熟、增殖和效应功能参与抗肿瘤和抗病毒感染(167） (图3）.
图3YTHDF家族在胚胎发育、干细胞命运、脂肪代谢、神经调节、心血管效应、病毒感染和免疫中的作用。在胚胎发育过程中，YTHDF2对精子、卵母细胞、受精卵和胚胎形成至关重要。在干细胞命运中，YTHDF家族促进体细胞重编程和iPSCs的特性。此外，YTHDF2和YTHDF3参与了HSC的命运，YTHDF1参与了ISCs和mFGSCs的命运。在脂肪代谢中，YTHDF1和YTHDF2调节脂肪生成和脂肪酸代谢。在神经调节方面，YTHDF1影响轴突功能以及学习和记忆，YTHDF2调节神经发育和分化，ythddf3参与智力发育。在心血管作用方面，YTHDF1和YTHDF2与CM、血管内皮细胞、肺动脉平滑肌细胞的命运密切相关。在病毒感染中，YTHDF家族参与了几种病毒的生命周期，特别是EBV、HCV和HIV。在免疫方面，YTHDF家族在抗病毒免疫、炎症免疫和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。
YTHDF家族在癌症中的作用
5.1消化系统癌症
5.1.1肝癌
有研究报道YTHDF1是一种在肝细胞癌(HCC)中高表达且与病理分期呈正相关的癌基因(168，169）.YTHDF1也是HCC预后不良的独立因素。Lin等人认为蜗牛诱导上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)增强肝癌细胞的转移。从力学上看,米6a修饰的CDS以YTHDF1/ eef2依赖的方式促进Snail mRNA的翻译延伸(55）.此外，ythff1介导的侵袭性表型也与AKT/GSK-3β/β-catenin通路的激活有关(170）.Chi等发现YTHDF1促进HCC增殖的作用可被hsa-miR-139-5p拮抗(171）.YTHDF1还通过上调PI3K/AKT/mTOR信号通路促进HCC细胞生长(172）.Hu等人表明METTL3-m .6a - ythff1介导的RBM14过表达促进Kupffer细胞极化和HCC进展(173）.此外，YTHDF1参与了低氧应激下HCC的调控。例如，缺氧诱导因子1α (HIF-1α)介导的YTHDF1上调促进自噬相关基因ATG2A和ATG14的翻译，从而加重HCC恶性行为(174）.FOXO3是低氧诱导的自噬的负调节因子，并介导肝癌中索拉非尼的敏感性(175）.重要的是，YTHDF1与mettl3甲基化的m结合6FOXO3 mRNA 3'UTR的修饰并增加其mRNA的稳定性而不是翻译。此外，在不充分射频消融(IRFA)的亚致死热应激下，YTHDF1与m结合6EGFR mRNA 5'UTR上的一个位点，触发EGFR转译，最终导致IRFA后HCC复发(176）.
值得注意的是，YTHDF3也被报道为HCC的潜在致癌基因。YTHDF3通过维持ZEB1 mRNA的稳定促进肝癌转移6依赖a的机制(177）.YTHDF3/整合素亚基α 6 (ITGA6)被赖氨酸特异性去甲基化酶5B (KDM5B)/microRNA-448轴正向调控，从而增强HCC细胞的自我更新(178）.
有趣的是，在不同的研究中，YTHDF2对HCC具有矛盾的作用。Zhong等人研究缺氧诱导的YTHDF2下调逆转了YTHDF2对ERK/MAPK信号通路的抑制，进而消除了YTHDF2对HCC细胞增殖和生长的抑制作用(179）.在机制上，YTHDF2通过选择性识别m抑制ERK/MAPK信号通路的激活6在3'UTR位点触发EGFR mRNA降解。Hou等人证实YTHDF2在HCC细胞中显著下调，YTHDF2缺乏可引起炎症、血管异常和转移进展(180）.具体来说，YTHDF2使m的mRNA不稳定6a修饰的白细胞介素11 (IL11)和serpin家族E成员2 (SERPINE2)发挥抑制作用。相反，YTHDF2在HCC中也被认为是肿瘤促进因子(181，182）.Yang等人发现microRNA-145靶向YTHDF2 mRNA的3'UTR来减弱其表达，从而抑制HCC细胞的增殖(183）.YTHDF2参与METTL3-m6通过缩短细胞因子信号通路抑制因子2 (SOCS2) mRNA的半衰期，a介导的HCC恶性肿瘤(184）.此外，YTHDF2增加m6OCT4 mRNA 5'UTR中的A水平与促进OCT4表达，最终加速HCC癌症干细胞(CSC)的表型和转移(185）.PA2G4依赖YTHDF2稳定FYN mRNA，促进emt诱导的肝癌转移(186）.YTHDF2对HCC疗效的差异可能是由于不同的细胞微环境或肿瘤异质性(187）.
此外，YTHDF1和YTHDF2分别通过增加EGFR mRNA的翻译和IFIT2 mRNA的衰减来促进肝内胆管癌(ICC)的进展(188，189）.同时，YTHDF2沉默通过逆转周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B (CDKN1B) mRNA的降解来抑制ICC对顺铂暴露的耐药性(190）.
5.1.2胃癌
YTHDF1突变发生在大约7%的胃癌(GC)患者中，YTHDF1的高表达与患者的高风险进展和不良预后相关(191- - - - - -193）.YTHDF1缺乏能够减弱GC的进展，包括增殖和转移在体外和在活的有机体内．力学上，YTHDF1依赖于m6一种促进frizzled7 (FZD7)和USP14翻译的修饰，它们分别传递WNT/β-catenin信号和AKT/ERK信号(192，193）.此外，METTL3通过YTHDF1/ eif3a依赖的SPHK2转录后翻译促进GC的恶性行为(194）.
Zhang等研究表明，YTHDF2的下调抑制GC细胞增殖，加速凋亡在体外（195）.lncRNA LINC00470依赖YTHDF2降解m6含a的PTEN mRNA，从而促进GC进展(196）.此外，hif -1α-诱导的lncRNA-CBSLR的增加通过YTHDF2-CBS-ACSL4轴抑制低氧胁迫下的铁下垂和化学敏感性(197）.具体来说，CBSLR通过与m结合导致CBS mRNA的不稳定6通过招募YTHDF2在CBS mRNA的CDS上找到一个位点。然而，Shen等发现YTHDF2通过破坏FOXC2 mRNA的稳定在GC中发挥抑制作用(198）.
5.1.3胰腺癌
在YTHDF家族中，YTHDF2是胰腺癌中研究最多的蛋白质。YTHDF2在胰腺癌中升高，并协调迁移/增殖二分法(199）.具体而言，YTHDF2通过下调YAP信号通路抑制EMT、迁移和入侵，并通过激活AKT/GSK3B/CCND1通路促进增殖。YTHDF2通过下调PERP和PER1 mRNA水平，促进细胞增殖和迁移6依赖a的方式(200，201）.METTL3-m6a - ythdf2介导的nucleobindin 1 (NUCB1) mRNA的衰变抵消了NUCB1在阻止胰腺癌生长和增加吉西他滨(GEM)抗肿瘤作用中的作用(202）.相反，另一项研究表明，PIK3CB中的rs142933486 G>T多态性通过破坏m，提高了PIK3CB mRNA和蛋白水平6a - ythdf2依赖的降解机制，与pten缺陷胰腺癌患者预后不良显著相关(203）.与PIK3CB[T]相比，YTHDF2主要与PIK3CB[G]结合。同样，FTO逆转ythdf2调控的血小板衍生生长因子C (PDGFC) mRNA的降解，并通过重新激活AKT信号通路促进细胞增殖(204）.值得注意的是，YTHDF1与胰腺癌的免疫微环境和预后相关(205- - - - - -207）.最近的一项研究发现，一种新型抗肿瘤药物olean - 2813 β-内酰胺(B28)通过降低YTHDF1的表达来抑制谷氨酰胺代谢，YTHDF1可诱导胰腺癌细胞死亡(208）.此外，ythdf3介导的lncRNA DICER1-AS1下调逆转了miR-5586-5p对胰腺癌糖酵解的抑制(209）.
5.1.4结直肠癌
在结直肠癌(CRC)中，YTHDF1可能是诊断和治疗的分子靶点(210）.在机制上，CRC中YTHDF1的升高主要归因于DNA拷贝数的增加(211）.致癌基因c-MYC、WNT信号通路和APC突变也可在翻译水平上调YTHDF1的表达(89，212）.进一步的研究发现，YTHDF1通过放大WNT/β-catenin通路促进肿瘤发生和csc样活性，而对正常肠道发育影响不大(211）.在ISCs中删除YTHDF1可使肿瘤缩小，并显著延长crc形成小鼠的寿命。YTHDF1可通过翻译m促进结直肠癌的进展和转移6a修饰的Rho/Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子2 (ARHGEF2) mRNA和激活RhoA信号通路(213）.此外，环状RNA蛋白酪氨酸激酶2 (circPTK2)通过竞争性结合miR-136-5p来恢复miR-136-5p介导的YTHDF1的抑制，导致CRC进展和化疗耐药(214）.Chen等人认为ythdf1介导的谷氨酰胺代谢降低了CRC细胞对顺铂的敏感性(215）.具体来说，YTHDF1以m为目标6谷氨酰胺酶1 (GLS1) mRNA 3'UTR的表达促进其翻译。METTL3缺失通过减少YTHDF1与LDHA mRNA CDS的结合来抑制LDHA mRNA的翻译，从而阻碍糖酵解并促进CRC细胞中的5-氟尿嘧啶敏感性(216）.有趣的是，ANKLE1的rs8100241 G>A突变增加了m6a - ythdf1依赖方式，从而抑制CRC的增殖和维持基因组稳定性(217）.
此外，YTHDF2经常与“作者”合作，并参与CRC进程。例如，METTL3下调了YPEL5的m6a - ythdf2依赖方式，促进CRC进程(218）.METTL14通过促进与ccrc相关的高迁移率基盒4 (SOX4) mRNA和长链非编码RNA XIST的降解而发挥抑制作用，这依赖于YTHDF2 (219，220）.Han等人破译了谷氨酰胺解抑制通过fto介导的去甲基化和ythdf2调控的衰变增加ATF4的表达，从而进一步灭活mTOR并促进CRC细胞的促生存自噬(221）.此外，在CRC中，沉默microRNA-6125通过上调YTHDF2的表达来破坏GSK3β mRNA的稳定，最终增加WNT/β-catenin/Cyclin D1通路相关蛋白，促进CRC生长(222）.有趣的是，Zhou等人发现hif -1α诱导lncRNA STEAP3- as1的上调通过STEAP3的过表达激活WNT/β-catenin信号通路，导致低氧环境下CRC的进展(223）.具体来说，STEAP3- as1在与YTHDF2结合后，可以阻止STEAP3 mRNA与YTHDF2结合，从而拮抗STEAP3 mRNA的衰变。
此外，Ni等人发现长非编码RNA GAS5-YAP-YTHDF3轴在CRC中形成了一个反馈环(224）.具体而言，GAS5的下调通过抑制YAP的磷酸化和泛素介导的衰变来促进CRC的增殖和侵袭，而YTHDF3正向调控。YTHDF3通过识别m促进GAS5 mRNA的降解6gas5mrna中的A。此外，YTHDF3在目标mrna的5'UTR上招募eIF2AK2和eIF3A，并促进奥沙利铂耐药CRC的转译(225）.
5.2呼吸系统癌症
YTHDF1和YTHDF2在肺癌系列肿瘤组织中表达明显上调，并具有促瘤活性(226）.Shi等人证明YTHDF1被扩增并增加G0/G1细胞周期转变的关键调控因子的翻译，包括CDK2、CDK4和cyclin D1 mrna，在常氧条件下加剧非小细胞肺癌(NSCLC)的进展(227）.此外，内皮细胞通过胞外囊泡传递的microRNA-376c在NSCLC细胞中抑制YTHDF1和WNT/β-catenin通路，导致NSCLC细胞恶性进展(228）.然而，在顺铂诱导的氧化应激下，YTHDF1缺失通过抑制Keap1 mRNA的转变激活抗氧化剂Nrf2-AKR1C1轴，导致顺铂耐药和不良预后。此外，YTHDF1-m6a -enolase1 (ENO1)翻译轴是促进糖酵解和肿瘤发生的重要途径(229）.在KRAS和TP53共突变的肺腺癌中，YTHDF1识别m6通过上调细胞周期蛋白B1修饰并促进肿瘤增殖和不良预后(230）.
此外，YTHDF2促进6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD) mRNA的翻译，但不清除m6a依赖方式，通过与eIF3a/b相互作用，增强戊糖磷酸通路(PPP)通量促进肿瘤生长(231）.转录抑制因子ZBTB4和肿瘤抑制因子DAPK2被YTHDF2负调控，并与吸烟诱导的肺癌显著相关(232，233）.然而，ALKBH5减弱ythdf2介导的致癌驱动因子如SOX2、SMAD7和MYC的下调，促进了KRAS突变/LKB1缺失的侵袭性肺癌的进展(234）.此外，YTHDF2通过WNT/β-catenin通路的负调控因子AXIN1的mRNA衰变对肺腺癌的进展产生积极影响(235）.YTHDF2在VIRMA-m中产生同样的效果6通过降低BTG2 mRNA和DAPK3 mRNA的稳定性，a依赖于肺腺癌和NSCLC (236，237）.然而，YTHDF2诱导肺腺癌对吉非替尼敏感通过circASK1的裂解(238）.有趣的是，YTHDF2促进肺腺癌细胞增殖，下调FAM83D-TGFβ1-SMAD2/3通路，抑制肺腺癌细胞的迁移和侵袭(239）.在肺鳞状细胞癌中，缺氧条件下上调YTHDF2激活mTOR/AKT信号通路，诱导EMT发挥促瘤作用(240）.
有趣的是，YTHDF1和YTHDF2通过竞争性结合ythddf3 -m来调控YAP的表达6A-YAP mRNA，从而分别加重和减弱NSCLC的恶性行为，(241）.ythddf /3募集eIF3a/b促进YAP mRNA的翻译，ythddf /3募集AGO2促进YAP mRNA的衰变。YTHDF3通过增强MALAT1 mRNA的稳定性，间接增加了YAP水平，从而促进了NSCLC的进展和耐药性(242）.
5.3泌尿生殖系统癌症
5.3.1膀胱癌
YTHDF家族在膀胱癌中有促瘤作用。具体而言，METTL3和YTHDF1与化学致癌物存在下的恶性转化和肿瘤发生密切相关，其中m6a -甲基化3'UTR促进癌基因CDCP1的翻译(243）.此外，ythdf3通过翻译ITGA6 mRNA促进侵袭性表型，而YTHDF2通过降解肿瘤抑制因子SETD7和KLF4的mRNA促进迁移(244，245）.
5.3.2前列腺癌
YTHDF2在前列腺癌(PCa)中起促进作用，并被miR-493-3p负调控(246）.Du等人认为KDM5A取消了miR-495对YTHDF2的抑制作用，然后上调YTHDF2，通过诱导m6A-MOB3B mRNA衰变(247）.此外，YTHDF2还能清除mettl3介导的m6LHPP、NKX3-1和USP4的a依赖mRNA (248，249）.LHPP和NKX3-1的降低通过诱导AKT磷酸化导致PCa增殖和迁移。下调的USP4通过降低ELAVL1蛋白的表达促进ARHGDIA的表达，从而加速PCa的侵袭转移。METTL14-mediated米6血栓反应蛋白1 (THBS1) mRNA的修饰以ythdf2依赖的转录组退化方式促进PCa增殖(250）.
5.3.3乳腺癌
在乳腺癌中，YTHDF1和YTHDF3的高表达与基因拷贝数扩增相关，并导致预后不良(251，252）.YTHDF1靶向FOXM1 mRNA并正向调控乳腺癌进展(253）.此外，缺氧介导的miR-16-5p下调恢复了YTHDF1的表达，从而通过增强PKM2 mRNA的翻译促进肿瘤的糖酵解(254）.Sun等人证实YTHDF1能够稳定E2F8 mRNA，从而加速乳腺癌细胞中DNA损伤修复和对阿霉素、顺铂和PARP抑制剂奥拉帕尼的化疗耐药(255）.YTHDF1/ eef1介导的KRT7 mRNA的翻译延伸和YTHDF1诱导的ST6GALNAC5、GJA1和EGFR的mRNA翻译分别参与乳腺癌的肺转移和脑转移(57，256）.YTHDF3可被miR-106b-5p拮抗(257）.此外，YTHDF3稳定ZEB1 mRNA促进三阴性乳腺癌(TNBC)细胞的侵袭和迁移(258）.此外，YTHDF2在TNBC细胞中上调，并防止细胞凋亡(259，260）.YTHDF2也以m为目标6ATF3 mRNA 5'UTR位点对乳腺癌细胞抵抗他莫西芬的影响(261）.
5.3.4卵巢癌
YTHDF1和YTHDF2被认为是卵巢癌的致癌基因。YTHDF1被招募到m6EIF3C mRNA的一个位点，并刺激EIF3C以及整个蛋白质的翻译(262）.YTHDF1还通过促进m，使顺铂耐药卵巢癌细胞具有csc样特征6A-TRIM29 mRNA翻译(263）.此外，FBW7通过诱导YTHDF2衰变来消除促凋亡基因BMF上YTHDF2的mRNA降解，从而中断卵巢癌的进展(264）.此外，YTHDF2在卵巢癌细胞中可被miR-145直接靶向和抑制(265）.
5.3.5子宫颈癌
在宫颈癌(CC)细胞中，YTHDF1加速m6通过促进丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4) mRNA的翻译延伸和己糖激酶2 (HK2) mRNA的稳定，a -增强糖酵解和癌症进展(56，266）.具体来说，YTHDF1/eEF-2配合物与m结合6在5'UTR和YTHDF1位点的PDK4 mRNA识别m6a修饰的HK2 mRNA的3'UTR。此外，YTHDF1通过促进有丝分裂相关的RANBP2 mRNA的翻译在m中发挥促进肿瘤的作用6而YTHDF2通过降解肿瘤抑制因子GAS5 mRNA发挥同样的作用(267，268）.YTHDF2缺乏抑制CC细胞增殖，促进细胞凋亡，并使细胞在S期停滞(269）.YTHDF2还可通过稳定AXIN1 mRNA，促进CC细胞EMT和顺铂耐药(270）.
5.3.6子宫内膜癌
YTHDF1和YTHDF2分别调控AKT的负调控因子PHLPP2和正调控因子mTORC2，不利于AKT通路在子宫内膜癌(EC)中的致瘤性(271）.此外，ythdf2介导的IRS1转录降解伴随着AKT/MMP9信号通路的抑制，从而损害子宫内膜细胞的活性(272）.YTHDF2缺失通过减少HOXB13 mRNA的衰变激活WNT信号通路，从而促进EC的侵袭和转移(273）.相反，YTHDF2通过降解lncRNA FENDRR增强SOX4的表达，最终促进EC细胞增殖，阻碍细胞凋亡(274）.
5.4其他系统的癌症
5.4.1之前胶质母细胞瘤
与正常组织相比，YTHDF1和YTHDF2在胶质母细胞瘤(GBM)组织中高度过表达(275）.YTHDF1是维持GBM CSC特性和促进增殖、迁移和耐药所必需的(276）.Musashi-1(MSI1)是一种GBM超致癌调控因子，正向调控YTHDF1的表达。YTHDF1还协助METTL3提高ADAR1水平，从而刺激GBM细胞生长(277）.此外，YTHDF2受EGFR/SRC/ERK通路正向调控，并通过降解下游转录物，包括LXRα、HIVEP2、UBXN1和ASS1 mrna，促进GBM的恶性进展6依赖a的方式(43，278，279）.其中，LXRα和ASS1分别与胆固醇稳态和精氨酸代谢有关。引人注目的是，YTHDF2识别m6甲基化维持MYC mRNA的稳定性，从而促进下游效应因子IGFBP3的表达，导致GBM CSC的生长(280）.这一过程在GBM CSCs中特异性发生，而在正常的神经干细胞(NSCs)中不发生。Chen等人证实YTHDF2在GBM细胞中促进替莫唑胺脱敏(281）.在机制上，YTHDF2通过靶向3'UTR，下调EPHB3和TNFAIP3的mrna稳定性，激活PI3K/AKT和NF-κB信号通路。
5.4.2黑色素瘤
YTHDF1在黑色素瘤中被扩增，YTHDF1与HNRNPA2B1联合使用显著提高了诊断有效性(282）.然而，YTHDF1通过促进HINT2 mRNA的翻译来抑制眼部黑色素瘤的进展(283）.YTHDF2的下调促进肿瘤生长，并通过增强内在基因PD-1 (PDCD1)、CXCR4和SOX10的mrna稳定性来降低抗PD-1治疗的敏感性6依赖a的方式(284）.Yu等人发现组蛋白乳糖化促进眼部黑色素瘤YTHDF2的表达，YTHDF2通过降解m来刺激肿瘤的发生6a -修饰的PER1和TP53 mrna (285）.类似地，YTHDF3还通过促进CTNNB1 mRNA在m细胞中的翻译来促进眼部黑色素瘤的进展6依赖a的方式(286）.
5.4.3默克尔细胞癌
梅克尔细胞癌(MCC)的发生主要是由于梅克尔细胞多瘤病毒(MCPyV)的小T抗原(287）.同时，过表达YTHDF1通过募集eIF3a/b促进小T抗原mRNA的翻译启动，提高MCC细胞的增殖和克隆能力。机制上，YTHDF1的过表达是由基因拷贝数增加引起的。
5.4.4急性髓系白血病
Nguyen等人首次报道YTHDF2被鉴定为一种新型急性髓系白血病(AML1) T易位伙伴基因(288）.值得注意的是，YTHDF2在不同AML亚型(289）.抑制YTHDF2特异性地损害AML的起始和进展，同时扩大造血干细胞(hsc)并维持正常的造血功能。具体来说，YTHDF2通过降解多个m促进AML CSCs的发育和传播6a修饰的mrna，如TNF受体超家族成员1b (TNFRSF1b)，与AML csc的功能完整性相关。此外，AML1/ETO-HIF1α环激活YTHDF2启动子以促进t (8,21) AML细胞增殖(290）.然而，YTHDF2可能通过破坏磷酸果糖激酶血小板(PFKP)和乳酸脱氢酶B (LDHB)转录物的稳定来干扰AML细胞的糖酵解过程(291）.有趣的是，三种YTHDFs可以共同降解相关转录本并抑制AML细胞的分化(63） (图4- - - - - -6） (表1- - - - - -3.）.
图4YTHDF1家族在癌症中的作用机制。↓为目标mrna的减少。“↑”为目标mrna的增加。
图5YTHDF2家族在癌症中的作用机制。↓为目标mrna的减少。“↑”为目标mrna的增加。
图6YTHDF3家族在癌症中的作用机制。↓为目标mrna的减少。“↑”为目标mrna的增加。
表1YTHDF1在癌症中的作用。
表2YTHDF2在癌症中的作用。
表3YTHDF3在癌症中的作用。
限制和展望
虽然已经发现YTHDF家族作为m的“读者”参与了多种生物过程6作为一种改良，YTHDF家族在结构、功能和治疗方面仍有许多谜团有待发现和解决。
由于技术和条件的限制，对YTHDFs结构和功能的讨论部分存疑。YTHDFs选择相同或不同的目标mrna和m6A位点在mrna上，为什么YTHDFs与不同的合作m配对6一个监管机构，一直没有达到。此外，YTHDFs可定位于不同的细胞区室，并可重新进入细胞核或运输出细胞膜，从而扩大了YTHDFs的调控。YTHDFs的转录后修饰以及YTHDFs与其他蛋白的相互作用也增加了YTHDFs的结构和功能复杂性。因此，新兴技术的发展，各种条件的控制，以及不同刺激状态的变化是进一步研究YTHDF家族的必要条件。
目前，已有多项实验采用不同的技术成功构建了YTHDF1/2/3基因KO小鼠模型。首先，基于CRISPR/Cas9，通过删除某个外显子或诱导终止密码子提前出现，直接生成全身YTHDF1/2/3 KO小鼠(87，88，110，213）.其次，利用Cre/LoxP技术生成细胞特异性条件YTHDF1/2/3 KO小鼠(74，84，108，165，167，174，227，289）.这代表了实验研究的进步，从在体外来在活的有机体内．但YTHDFs功能性RNA结合位点在小鼠体内的特异性突变还有待进一步研究。此外，实验研究的重要目的之一是临床转化，因此很有必要探索靶向YTHDFs在临床特别是肿瘤中的应用价值。许多临床相关研究分析了m的表达谱6肿瘤中的调节因子及其与免疫微环境、分级、分期、治疗效果和预后的关系。例如，Zhou et al.的162个HCC样本和Nakagawa et al.的177个HCC样本的分析表明，YTHDF1与HCC的不良预后有关，YTHDF2与HCC复发有关(169，182）.在一项379例GC患者的研究中，YTHDF1与GC预后不良相关(164）.有趣的是，在603例切除的NSCLC中，YTHDF1和YTHDF2的高表达与更好的预后相关，这可能是由于肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)增加和共抑制剂分子PD-L1减少(226）.此外，对313例肝母细胞瘤患者YTHDF1基因中单核苷酸多态性(SNPs)的评估显示rs6090311 A>G与肝母细胞瘤风险降低相关(292）.一项类似的snp评估发现，YTHDF2 rs3738067变体显著增加了171例儿科患者的胶质瘤风险(293）.此外，越来越多的证据证实了基于TCGA和其他数据库的生物信息学分析对ythdfs相关模型的有效性。综上所述，YTHDFs的表达与各种肿瘤的分级、分期显著相关，可作为判断肿瘤发生发展的指标。YTHDFs可能作为许多肿瘤的独立预后因素，并影响总生存期(OS)、无病生存期(DFS)和无进展生存期(PFS)等生存相关指标。在治疗层面，靶向YTHDFs不仅可以直接调节肿瘤的恶性行为，还可以影响化疗和免疫治疗的敏感性。此外，YTHDFs在造血、抗肥胖、抗病毒、抗炎等非癌症领域也有可能得到有效的临床应用。
然而，YTHDFs的研究还处于临床前阶段，有很多问题需要注意。首先，YTHDFs在不同疾病中的临床应用，单独使用或与其他靶标联合使用，还需要进一步研究。其次，YTHDFs在诊断和预测预后方面的有效性可能因疾病类型、分级和阶段而异。最重要的是，针对YTHDFs的特定分子还没有被开发出来。那么YTHDFs如何应用于临床治疗呢?YTHDFs的表达可通过其他策略调控。针对YTHDFs的上游或代谢机制是间接调节YTHDFs水平的另一种方法(图7）.YTHDF2具有抑制HCC进展的能力，这种作用可被HIF-2α (180）.因此，HIF-2α拮抗剂(PT2385)可以间接恢复YTHDF2的作用。CDK1抑制剂促进AML中YTHDF2蛋白水解(294）.此外，利用病毒载体传递目标基因也是一种可行的靶向YTHDFs的方法。YTHDF1过表达治疗可通过将腺相关病毒(AAV)-YTHDF1注入糖尿病认知损伤小鼠海马(116）.综上所述，明确YTHDFs的局限性有利于更好的临床转化。
图7YTHDF家族上游规范。
7结论
随着多组学的发展，m6一个改造已逐步和认真挖掘。通过绑定m6A, YTHDF家族在胚胎发育、干细胞命运、脂肪代谢、神经调节、心血管效应、病毒感染、免疫等各种生理和病理过程中起着重要的调节作用，特别是在肿瘤中。特别是，YTHDFs调节多种肿瘤表型，如增殖、转移、代谢、耐药和免疫。此外，YTHDFs可作为诊断、治疗的生物标志物和预后评估的预测因子。YTHDFs在疾病进展建模中的持续探索仍有必要更好和更深入地理解表观遗传修饰。
作者的贡献
LC收集了相关论文，并起草了手稿。YG制作了数据并修改了手稿。SX对手稿进行了编辑和修改。JG设计了框架并修改了手稿。JY, MW, TL对手稿进行了修改。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。
资金
本研究由国家自然科学基金资助(81900518 - JG;81702792至SX;82000088 to TL);湖北省自然科学基金(2017CFB467 - MW);同济医院临床研究旗舰项目(批准号:201070731;国家重点研究与发展计划项目(no. 2019CR203);2022YFA110530和2019TFC1315905)。
利益冲突
作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:M6A, YTHDF，生物过程，癌症，临床应用
引用:陈玲，高勇，徐松，袁娟，王敏，李涛，龚娟(2023)n6 -甲基腺甘氨酸读写器YTHDF家族在生物过程中的结构、作用和机制。前面。Immunol。14:1162607。doi: 10.3389 / fimmu.2023.1162607
收到:2023年2月9日;接受:2023年2月28日;
发表:2023年3月14日。
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